治療化合物及組成物

专利摘要:
本發明描述調節丙酮酸激酶M2(PKM2)之化合物及包含該等化合物之組成物。本文亦描述使用該等調節PKM2之化合物治療癌症的方法。
公开号:TW201305131A
申请号:TW100149149
申请日:2011-12-28
公开日:2013-02-01
发明作者:Francesco G Salituro；Jeffrey O Saunders；Shunqi Yan
申请人:Agios Pharmaceuticals Inc；
IPC主号:C07D401-00

专利说明:
治療化合物及組成物【優先權主張】
本申請案主張2010年12月29日申請之U.S.S.N. 61/428,030之優先權，該文獻以全文引用的方式併入本文中。
癌細胞主要依靠糖酵解來產生用於生物合成脂質及核苷酸之細胞能量及生物化學中間物，而成人組織中之大多數「正常」細胞利用有氧呼吸。癌細胞與正常細胞之間在細胞代謝方面的此基本差異被稱為瓦伯格氏效應(Warburg Effect)，此已被開發用於診斷目的，但尚未被開發用於治療益處。
丙酮酸激酶(PK)為在糖酵解期間使磷酸烯醇丙酮酸(phosphoenolpyruvate)轉化為丙酮酸之代謝酶。哺乳動物中存在四種PK同功異型物(isoforms)：L及R同功異型物在肝臟及紅血球中表現，M1同功異型物在大部分成人組織中表現，且M2同功異型物為在胚胎發育期間表現之M1之剪接變異體。所有腫瘤細胞均專有地表現胚胎M2同功異型物。PK之M1與M2同功異型物之間的熟知差異係在於，M2為依靠上游糖酵解中間物果糖-1,6-二磷酸(FBP)之別位活化的低活性酶，而M1為組成性活性酶。
所有腫瘤細胞均專有地表現丙酮酸激酶之胚胎M2同功異型物，表明PKM2為癌症療法之潛在目標。PKM2亦在脂肪組織及活化T細胞中表現。因此，PKM2之活化可有效治療例如肥胖症、糖尿病、自體免疫病狀及增殖依賴性疾病(例如良性前列腺肥大(BPH))。丙酮酸激酶之當前抑制劑並不具有選擇性，使其難以治療與丙酮酸激酶功能有關之疾病。
此外，磷酸酪胺酸肽結合於PKM2導致FBP自PKM2解離及PKM2之構形自活性四聚形式變為失活形式。結合於PKM2且將酶鎖定為活性構形之化合物將導致喪失將生物化學中間物自糖酵解轉為核苷酸及脂質之生物合成所需之PKM2的別位控制。因此，PKM2之活化(亦即PKM2之活化因子)亦可抑制癌細胞、活化免疫細胞及脂肪細胞之生長及增殖。
不斷需要疾病之新穎治療，該等疾病諸如癌症、糖尿病、肥胖症、自體免疫病狀、增殖依賴性疾病(例如BPH)及與丙酮酸激酶(例如PKM2)功能有關之其他疾病。
本文描述活化丙酮酸激酶M2(PKM2)之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物：
其中：W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；Q及Q¹獨立地選自一鍵或NR^b；A　為視情況經取代之雙環芳基或視情況經取代之雙環雜芳基；L　為一鍵、-C(O)-、-(CR^cR^c)_m-、-OC(O)-、-(CR^cR^c)_m-OC(O)-、-(CR^cR^c)_m-C(O)-、-NR^bC(S)-或-NR^bC(O)-(其中連接於R¹之點位於左手側)；R¹係選自烷基、碳環、芳基、雜芳基及雜環基；其中每一者經0-5個R^d取代；各R³獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基及-OR^a，或兩個相鄰R³連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；各R⁴獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基、=O、-OR^a及苯基，或兩個R⁴連同其所連接之碳原子一起形成碳環；各R^a獨立地選自烷基、醯基、羥基烷基及鹵烷基；各R^b獨立地選自氫及烷基；各R^c獨立地選自氫、鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基或兩個R^c連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之碳環；各R^d獨立地選自鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羥基、-C(O)R^a、-OC(O)R^a、-C(O)OR^a、-SR^a、-NR^aR^b及-OR^a，或兩個R^d連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；n為0、1或2；m為1、2或3；h為0、1、2；g為0、1或2；g+h之總和等於或大於2；且p為0、1或2；且其限制條件為該式(I)化合物不為N-[3-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]-2-喹啉基]-4-[(4-甲基-1-哌基)羰基]-苯磺醯胺；N-[4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-N-[4-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-N-[4-[[4-(2-羥基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；4-[4-[[(2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)磺醯基]胺基]苯甲醯基]-1-哌甲酸乙酯；N-[4-[(4-乙醯基-1-哌基)羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(4-氟苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[(4-苯基-1-哌基)羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；或2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺。
亦提供包含式I化合物之醫藥組成物或其醫藥學上可接受之鹽，及該等組成物於治療與丙酮酸激酶功能(例如PKM2功能)降低有關之疾病及病狀的方法中之用途，該等疾病及病狀包括例如癌症、糖尿病、肥胖症、自體免疫病症及良性前列腺肥大(BPH)。
在另一具體實例中，提供一種調節(例如提高或降低)有需要之患者之PKM2活性及/或糖酵解程度(例如調節患者之細胞下調PKM2之內源性能力)的方法。該方法包含如下步驟：向該有需要之患者投予有效量之本文所述化合物，從而調節(例如提高或降低)患者之PKM2活性及/或糖酵解程度。在某些具體實例中，該方法包括鑑別或選擇將受益於PKM2活化之患者。舉例而言，可基於患者細胞中之PKM2活性程度來鑑別該患者以用於治療與PKM2功能相關之癌症。
在另一具體實例中，提供一種抑制有需要之患者之細胞增殖的方法。該方法包含如下步驟；向該有需要之患者投予有效量之本文所述化合物，從而抑制患者之細胞增殖。
在另一具體實例中，本文所述之化合物係以足以增加乳酸產生或氧化磷酸化之劑量及頻率投予。
以下描述中所述或圖式中所說明之組分之構造及配置的詳情不欲為限制性的。具體實例可以多種方式實施或進行。又，本文所用之措辭及術語係用於描述之目的且不應視為限制性的。本文中使用「包括」、「包含」或「具有」、「含有」、「涉及」及其變化形式意欲涵蓋隨後所列舉之項目及其等效物以及附加項。
定義
術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟、氯、溴或碘之任何基團。
術語「烷基(alkyl)」係指含有指示數目之碳原子且可為直鏈或分支鏈之單價烴鏈。舉例而言，C₁-C₁₂烷基指示該基團中可具有1至12(包括1及12)個碳原子。在某些態樣中，術語「烷基」係指含有1至6個碳原子且可為直鏈或分支鏈之單價烴鏈。在其他態樣中，術語「烷基」係指含有1至4個碳原子且可為直鏈或分支鏈之單價烴鏈。
術語「鹵烷基(haloalkyl)」係指一或多個氫原子經鹵基置換之烷基，且包括所有氫均已經鹵基置換之烷基部分(例如全氟烷基)。
術語「烯基(alkenyl)」係指含有2-12個碳原子且具有一或多個雙鍵之單價直鏈或分支鏈烴鏈。烯基之實例包括(但不限於)烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。雙鍵碳中之一者可視情況為烯基取代基之連接點。
在某些態樣中，術語「烯基」係指含有2-6個碳原子且具有一或多個雙鍵之單價直鏈或分支鏈烴鏈。在其他態樣中，術語「烯基」係指含有2-4個碳原子且具有一或多個雙鍵之單價直鏈或分支鏈烴鏈。
術語「炔基(alkynyl)」係指含有2-12個碳原子且特徵為具有一或多個參鍵之單價直鏈或分支鏈烴鏈。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、炔丙基及3-己炔基。參鍵碳中之一者可視情況為炔基取代基之連接點。
術語「烷基胺基(alkylamino)」及「二烷基胺基(dialkylamino)」分別係指-NH(烷基)及-NH(烷基)₂基團。
術語「芳烷基胺基(aralkylamino)」係指-NH(芳烷基)基團。
術語「烷基胺基烷基(alkylaminoalkyl)」係指(烷基)NH-烷基-基團。
術語「二烷基胺基烷基(dialkylaminoalkyl)」係指(烷基)₂N-烷基-基團。
術語「巰基(mercapto)」係指-SH基團。
術語「硫烷氧基(thioalkoxy)」係指-S-烷基基團。
術語「硫芳氧基(thioaryloxy)」係指-S-芳基基團。
術語「烷氧基(alkoxy)」係指-O-烷基基團。
術語「芳基(aryl)」係指單環、雙環或三環芳族烴環系統。芳基部分之實例包括(但不限於)苯基、萘基及蒽基。
術語「芳基烷基(arylalkyl)」或「芳烷基(aralkyl)」係指烷基氫原子經芳基置換之烷基部分。芳烷基包括一個以上氫原子已經芳基置換之基團。「芳基烷基」或「芳烷基」之實例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-茀基、二苯甲基及三苯甲基。
術語「碳環基(carbocyclyl)」係指非芳族、單環、雙環或三環烴環系統。碳環基包括完全飽和環系統(例如環烷基)及部分飽和環系統。
如本文中所使用，術語「環烷基(cycloalkyl)」包括具有3至12個碳之飽和環狀、雙環、三環或多環烴基。任何環原子均可經取代(例如經一或多個取代基取代)。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環己基、甲基環己基、金剛烷基及降冰片基。
術語「雜芳基(heteroaryl)」係指完全芳族5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統，若為單環，則其具有1-3個雜原子，若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子係選自O、N或S(例如若分別為單環、雙環或三環，則具有碳原子及1-3、1-6或1-9個獨立地選自N、O或S之雜原子)。
術語「雜環基(heterocyclyl)」係指非芳族3-10員單環、8-12員雙環或11-14員三環系統，若為單環，則其具有1-3個雜原子，若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子係選自O、N或S(例如若分別為單環、雙環或三環，則具有碳原子及1-3、1-6或1-9個N、O或S雜原子)。雜原子可視情況為雜環基取代基之連接點。雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啉基、嘧啶基及吡咯啶基。
根據本發明之定義，含有一或多個雜原子及芳族與非芳族環之雙環及三環系統被視為雜環基。該等雙環或三環系統可另外表徵為與碳環基或雜環基稠合之芳基或雜芳基，尤其在需要結合於分子其餘部分之環為芳環的彼等實例中。
如本文中所使用，術語「雜芳基烷基(heteroarylalkyl)」及「雜芳烷基(heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
如本文中所使用，術語「雜環基烷基(heterocyclylalkyl)」係指經雜環基取代之烷基。
術語「醯基(acyl)」係指烷基羰基、碳環羰基、芳基羰基、雜環基羰基或雜芳基羰基取代基，其中任一者可進一步經取代(例如經一或多個取代基取代)。
所有環系統(亦即芳基、雜芳基、碳環基、環烷基、雜環基等)或基團之環系統部分(例如芳烷基之芳基部分)均視情況在一或多個可取代碳原子處經取代基取代，該等取代基包括：鹵基、-C≡N、C₁-C₄烷基、=O、C₃-C₇碳環(例如環烷基)、C₁-C₄烷基、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、-SH、-S-(C₁-C₄烷基)、-(C₁-C₄烷基)-N(R^b')(R^b')、-N(R^b')(R^b')、-O-(C₁-C₄烷基)-N(R^b')(R^b')、-(C₁-C₄烷基)-O-(C₁-C₄烷基)-N(R^b')(R^b')、-C(O)-O(R^b')、-O C(O)(R^b')、-O-C(O)-O(R^b')、-C(O)-N(R^b')(R^b')、-N(R^b')-C(O)R^b'、-N(R^b')C(O)N(R^b')(R^b')、-N(R^b')-S(O)_1-2R^b'、-S(O)_1-2N(R^b')(R^b')-N(R^b')S(O)_1-2N(R^b')(R^b')、-(C₁-C₄烷基)-C(O)-N(R^b')(R^b')、-O-(雜芳基)、-O-(雜環)、-O-苯基、-雜芳基、-雜環及-苯基，其中：各R^b'獨立地選自氫、-C₁-C₄烷基、碳環、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基烷基；或兩個R^b'連同其所鍵結之氮原子一起形成4至8員飽和雜環，視情況包含另一個選自N、S、S(=O)、S(=O)₂及O之雜原子，任何烷基取代基視情況進一步經-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、鹵基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)或-N(C₁-C₄烷基)₂中之一或多者取代；且苯基、碳環(例如環烷基)、雜芳基或雜環取代基上之任何碳原子視情況進一步經-(C₁-C₄烷基)、-(C₁-C₄氟烷基)、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、-O-(C₁-C₄氟烷基)、鹵基、-NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)或-N(C₁-C₄烷基)₂中之一或多者取代。
所有雜環基環系統(及任何環系統上之任何雜環基取代基)視情況在一或多個任何可取代氮原子上經-C₁-C₄烷基、側氧基(oxo)、經氟取代之C₁-C₄烷基或醯基取代。
術語「經取代(substituted)」係指由另一基團置換氫原子。
術語「側氧基(oxo)」係指氧原子，當其連接於碳時形成羰基，當其連接於氮時形成N-氧化物，且當其連接於硫時形成亞碸或碸。
術語「選擇性(selective)」意謂PKM2之活化為PKM1之至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍或10倍。
如本文中所使用，術語「活化劑(activator)」意謂(適度地)增加PKM2之活性或使得PKM2活性增加至大於PKM2之基礎活性程度之程度的試劑。舉例而言，活化劑可模擬由天然配體(例如FBP)引起之作用。由本文所提供之化合物引起的活化劑作用所達之程度可與由天然配體引起之活化作用所達之程度相同、比其大或小，但所引起之作用類型相同。可藉由直接或間接量測丙酮酸激酶經受該化合物時之活性來評估本文所提供之化合物以判定其是否為活化劑。PKM2之活性可例如藉由監測受質(諸如ATP或NADH)之濃度來量測，例如如本文所述。
化合物
本文描述活化PKM2之化合物及組成物。活化PKM2之化合物可用於治療諸如贅生性病症(例如癌症)或脂肪相關病症(例如肥胖症)之病症。
在一個具體實例中，提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物：
其中：W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；Q及Q¹獨立地選自一鍵或NR^b；A為視情況經取代之雙環芳基或視情況經取代之雙環雜芳基；L為一鍵、-C(O)-、-(CR^cR^c)_m-、-OC(O)-、-(CR^cR^c)_m-OC(O)-、-(CR^cR^c)_m-C(O)-、-NR^bC(S)-或-NR^bC(O)-(其中連接於R¹之點位於左手側)；R¹係選自烷基、碳環、芳基、雜芳基及雜環基；其中每一者經0-5個R^d取代；各R³獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基及-OR^a，或兩個相鄰R³連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；各R⁴獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基、=O、-OR^a及苯基，或兩個R⁴連同其所連接之碳原子一起形成橋聯的、稠合的、或螺旋稠合(spiro-fused)的碳環、芳基或雜芳基；各R^a獨立地選自烷基、醯基、羥基烷基及鹵烷基；各R^b獨立地選自氫及烷基；各R^c獨立地選自氫、鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基或兩個R^c連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環烷基；各R^d獨立地選自鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羥基、-C(O)R^a、-OC(O)R^a、-C(O)OR^a、-SR^a、-NR^aR^b及-OR^a，或兩個R^d連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；n為0、1或2；m為1、2或3；h為0、1、2；g為0、1或2；g+h之總和等於或大於2；且p為0、1或2；且其限制條件為該式(I)化合物不為N-[3-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]-2-喹啉基]-4-[(4-甲基-1-哌基)羰基]-苯磺醯胺；N-[4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-N-[4-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-N-[4-[[4-(2-羥基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；4-[4-[[(2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)磺醯基]胺基]苯甲醯基]-1-哌甲酸乙酯；N-[4-[(4-乙醯基-1-哌基)羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(4-氟苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[(4-苯基-1-哌基)羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；或2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些具體實例中，p為1或2。在此具體實例之一個態樣中，p為2且該化合物具有式Ia：
(Ib)。在此具體實例之一替代性態樣中，p為1或2；且各R⁴獨立地選自(S)-烷基、(R)-烷基、(S)-苯基及(R)-苯基。在此具體實例之一甚至更特定態樣中，g為1，h為1；p為1或2；且各R⁴獨立地選自(S)-甲基、(R)-甲基、(S)-乙基、(R)-乙基、(S)-異丙基、(R)-異丙基、(S)-苯基及(R)-苯基。在又一替代性態樣中，p為2且兩個R⁴連同其所連接之碳原子一起形成與哌環稠合之苯環。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些具體實例中，n為1或2。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些具體實例中，A為視情況經取代之雙環雜芳基。在一個態樣中，
在一些具體實例中，g為1或2；h為1或2；且g+h為2或3。在此具體實例之一個態樣中，g+h=2。在此具體實例之一替代性態樣中，g+h=3。
在一些具體實例中，W、X、Y、Z及其所連接之碳形成苯環。
在一些具體實例中，W、X、Y、Z及其所連接之碳形成吡啶基環。在此具體實例之一個態樣中，W、X及Y為CH且Z為N。在一替代性態樣中，X、Y及Z為CH且W為N。
在一些具體實例中，W、X、Y、Z及其所連接之碳原子形成嘧啶基環。
在一些具體實例中，W、X、Y、Z及其所連接之碳原子形成嗒基環。
在一些具體實例中，包含W、X、Y及Z之環未經取代(亦即n為0)。在一些具體實例中，包含W、X、Y及Z之環經單取代(亦即n為1)。
在一些具體實例中，當n為1時，R³係選自氟、氯甲基、乙基、CF₃、甲氧基及OCF₃。
在一些具體實例中，Q為NR^b且Q¹為一鍵。在此等具體實例之一些態樣中，R^b為甲基。在此等具體實例之其他態樣中，R^b為氫(H)。
在一些具體實例中，L為一鍵。
在一些具體實例中，L為-(CR^cR^c)_m-且m為1。在此等具體實例之一些態樣中，各R^c為氫。在此等具體實例之其他態樣中，一個R^c為甲基且另一個R^c為氫。在此等具體實例之一些態樣中，一個R^c為-CF₃且一個R^c為氫。在此等具體實例之一些態樣中，兩個R^c皆為甲基。在此等具體實例之一些態樣中，兩個R^c連同其所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些具體實例中，L為乙基或正丙基。
在一些具體實例中，L為-C(O)-。
在一些具體實例中，L為-O-C(O)-。
在一些具體實例中，L為-(CR^cR^c)_m-C(O)-且m為1。在此等具體實例之一些態樣中，各R^c為氫。在此等具體實例之一些態樣中，一個R^c為甲基且一個R^c為氫。在此等具體實例之一些態樣中，兩個R^c皆為甲基。
在一些具體實例中，L為-(CR^cR^c)_m-O-C(O)-且m為1或2。在此等具體實例之一些態樣中，各R^c為氫。
在一些具體實例中，L係選自鍵、-C(O)-、-OC(O)-、-CH₂-OC(O)-、-(CH₂)₂-OC(O)-、-C(CH₃)₂-C(O)-、-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-CH(CH₃)-、-CH(CF₃)-、-C(CH₃)₂-、-CHD-、-CD₂-、及。
在一些具體實例中，R¹係選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、吡-2-基、噁唑-4-基、異噁唑-5-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-3-基及四氫-2H-哌喃-2-基。
在某些具體實例中，R¹經一或多個獨立地選自氟、氯、甲基、CF₃及甲氧基之取代基取代。
在某些具體實例中，式I化合物係選自實施例、表1或表2中所示之任一化合物。


本文所述之化合物可使用如實施例中所述之多種合成技術來製備。如熟練技術人員應瞭解，合成本文其他各式化合物之方法將藉由適當修改所例示之流程而對一般技術者顯而易知。另外，各種合成步驟可以替代性順序或次序進行以產生所需化合物。適用於合成本文所述化合物之合成化學轉化及保護基方法(加保護基及脫除保護基)為此項技術中已知且包括例如諸如以下文獻中所述者：R. Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W. Greene及P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser及M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及L. Paquette編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續諸版。
本文所提供之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體及非對映異構混合物形式存在。此等化合物之所有該等異構形式均明確地包括於範疇中。除非另有指示，否則當在未指明立體化學之情況下由結構命名或描繪化合物且該化合物具有一或多個手性中心時，應瞭解表示該化合物之所有可能的立體異構體。本文所提供之化合物亦可含有可限制鍵旋轉之鍵聯(例如碳-碳鍵)或取代基，例如由存在環或雙鍵所致之限制。因此，所有順式/反式及E/Z異構體均明確地包括在內。
本文所提供之化合物(例如式I化合物)亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括¹H、²H(D或氘)及³H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括¹²C、¹³C及¹⁴C；O可呈任何同位素形式，包括¹⁶O及¹⁸O；及其類似物。本文所提供之化合物亦可以多種互變異構形式呈現，在該等情況下，明確地包括本文所述化合物之所有互變異構形式，即使可僅呈現單一互變異構形式(例如環系統之烷基化可產生在多個位點處之烷基化；所有該等反應產物均明確地包括在內)。明確地包括該等化合物之所有該等異構形式。
本文所提供之化合物包括化合物自身，以及其鹽及其前藥(若適用)。舉例而言，可由陰離子與本文所述化合物上之帶正電取代基(例如胺基)形成鹽。適合之陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根及乙酸根。同樣，亦可由陽離子與本文所述化合物上之帶負電取代基(例如羧酸酯基)形成鹽。適合之陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子(諸如四甲基銨離子)。前藥之實例包括酯及其他醫藥學上可接受之衍生物，其在投予個體後能夠提供活性化合物。
本文所提供之化合物可藉由附接適當官能基來修飾以增強所選生物性質，例如靶向特定組織。該等修飾為此項技術中已知且包括增加滲透至既定生物代謝區(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)中之生物滲透性、提高口服利用率、增加溶解度以允許注射投藥、改變代謝及改變排泄速率之修飾。
評估化合物之方法
可藉由此項技術中已知之方法評估本文所述化合物活化PKM2之能力。例示性方法包括使該化合物與允許評估調節(例如活化)PKM2之能力的基於細胞之分析接觸。舉例而言，可使候選化合物與細胞接觸且量測氧消耗或乳酸產生。亦可使用細胞磷酸烯醇丙酮酸之變化、磷酸甘油之變化、核糖或去氧核糖之變化、脂質合成之變化或葡萄糖轉化為脂質或核酸或胺基酸或蛋白質之變化來評估化合物調節PKM2(例如活化PKM2)之能力。該評估亦可包括量測丙酮酸之變化或測定粒線體膜電位之變化，例如如藉由螢光電位染料所量測。
用於篩選/測試方法中之PKM1及PKM2可藉由此項技術中已知用於表現重組蛋白質之任何方法來產生。舉例而言，可將編碼所需多肽之核酸引入各種細胞類型或無細胞系統中以進行表現。可產生真核(例如COS、HEK293T、CHO及NIH細胞系)及原核(例如大腸桿菌)表現系統，其中將PKM序列引入質體或其他載體中，接著將其用於使活細胞轉型。將PKM cDNA含有整個開放閱讀框架之構築體或其生物活性片段以正確取向插入表現質體中且可用於蛋白質表現。原核及真核表現系統允許表現及回收融合蛋白，其中PKM蛋白共價連接於胺基端或羧基端側上之標記分子，其有助於鑑別及/或純化。可使用之標記的實例包括六組胺酸、HA、FLAG及c-myc抗原決定基標記。可在PKM蛋白與標記分子之間對酶促或化學裂解位點進行工程改造以使得該標記可在純化後移除。
在篩選/測試分析中量測之PKM酶的活性可藉由例如監測存在於反應混合物中之受質(例如ATP或NADH)的濃度來量測。藉由乳酸去氫酶使由丙酮酸激酶之酶促活性產生的丙酮酸轉化為乳酸，此過程需要消耗NADH(NADH→NAD+)。因此，PKM2之活性可間接藉由經由例如螢光分析監測NADH消耗來量測。另外，PKM2酶之活性可直接藉由量測ATP產生來監測，這是因為當磷酸烯醇丙酮酸轉化為丙酮酸時產生ATP。監測反應混合物中受質之量的方法包括例如吸光度、螢光、拉曼散射(Raman scattering)、磷光、發光、螢光素酶分析及放射性。
篩選程序需要反應混合物中存在特定組分。用於分析之組分包括例如二磷酸核苷(例如ADP)、磷酸烯醇丙酮酸、NADH、乳酸去氫酶、FBP、還原劑(例如二硫蘇糖醇)、清潔劑(例如Brij 35)、甘油及溶劑(例如DMSO)。例示性反應條件見於表2中。
適用作PKM2活化劑之化合物為顯示在FBP不存在下PKM2酶之特異性及活化達到比在FBP存在下大10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99或100%之程度的化合物。此外，可在磷酸酪胺酸肽存在或不存在下評估化合物。磷酸酪胺酸肽結合於PKM2導致FBP自PKM2解離及PKM2之構形自活性四聚形式變為失活形式。結合於PKM2且甚至在磷酸酪胺酸肽存在下將酶鎖定為活性構形之化合物將導致喪失將生物化學中間物自糖酵解轉為其他中間物之生物合成所需之PKM2的別位控制。此又將導致抑制癌細胞、活化免疫細胞及脂肪細胞之生長。
評估本發明化合物之其他方法亦包括如下文所述之活體外分析。
PKM2活體外分析。
本文描述一種量測活細胞及組織中之PKM2活化劑之活性的方法。一般技術者將認識及瞭解到，此方法可適於高產量形式，且可接受多種細胞系及生長條件。
在分析中，用本文所述之化合物(亦即PKM2活化劑)處理細胞。此化合物能夠進入細胞且結合於PKM2，從而誘導活化構形。用PBS洗去過量未結合之化合物，且藉由在乾冰上進行瞬間冷凍來溶解細胞，隨後添加含有清潔劑之溶解緩衝液。移除活化PKM2保持完整之溶解物且將其添加至包括在聯合LDHa酶之分析中量測丙酮酸激酶活性所必需之化學物質的化學混合物中。相對於溶解物中之總蛋白質含量校正所量測之丙酮酸激酶活性的量，且其與添加至細胞中之PKM2活化劑的濃度有關。此允許衍生出AC₅₀(PKM2活化50%所處之濃度)值。亦可計算相對於經模擬物處理之細胞的總活性增加倍數，且可使用「最大活化程度」來區分完全活化PKM2之化合物與僅能部分活化PKM2之化合物。
在自組織(例如細胞腫瘤中)量測PKM2活性之情況下，向具有所關注組織/腫瘤之動物給予化合物。已在所關注之目標組織/腫瘤中達成曝露之指定時段後，自動物收集該組織/腫瘤，瞬間冷凍，接著溶解並均質化(homogenized)。此溶解物中之丙酮酸激酶活性的量可接著如上文所述進行定量。
材料：
溶解緩衝液^*
20 mM Tris-HCl(pH 7.5)
150 mM NaCl
1 mM Na₂EDTA
1 mM EGTA
1% Triton
2.5 mM焦磷酸鈉
1 mM β-甘油磷酸
1 mM Na₃VO₄
1 μg/ml抗纖維蛋白溶酶肽
1 mM PMSF^**
*此溶解緩衝液(無PMSF)係以10×原料(#9803)購自Cell Signaling Technology
^**自用異丙醇構成之100 mM儲備溶液新鮮添加1 mM PMSF。該儲備溶液可於4度下無限期地儲存。
丙酮酸激酶分析母混合物(與用於PKM2活化劑分析的相同)：

程序：
第一天(第1天)，通常將細胞於RPMI-1640(Lonza#12-115℉)(含25 mM Hepes、L-麩醯胺酸)/10% FBS中培養。隨後以胰蛋白酶處理細胞且以如下密度塗於96孔盤中之RPMI-1640(Lonza，#12-918F)(無酚紅，補充有300 mg/L之L-麩醯胺酸(Sigma，#G8540))/10% FBS中：
A549：每孔40k
每孔100μL最終體積之培養基。
第二天(第2天)，細胞應為70-90%匯合。接著在96孔分析區(500 μL)(Costar，#3956)中用以最終分析濃度溶解於培養基中之本文所述化合物處理細胞。最終DMSO濃度為0.1%(0.5 μL至500 μL中)。製備化合物之DMSO稀釋液以使得最終DMSO濃度在所有化合物濃度下恆定。用於分析之培養基為RPMI-1640(無酚紅，含300 mg/L之L-麩醯胺酸)。
接著使用多通道吸引器小心地自細胞吸出培養基。用多通道吸液管將100 μL培養基w/化合物添加於細胞上。接著一式三份分析各化合物濃度(雙重複分析亦足夠)。
處理細胞1-4小時(相較於DMSO參考處理，憑經驗判定此時間)。在細胞處理期間，在冰上冷卻PBS(含有鈣及鎂)及溶解緩衝液。
溶解細胞且分析丙酮酸激酶活性。吸出剩餘培養基且用100 μL冰冷PBS洗滌細胞2次。移除PBS，且將細胞盤冷凍於乾冰上5分鐘。將細胞溶解於50 μL冷的溶解緩衝液中。隨後將細胞在冰上保持5分鐘，接著在盤震盪器上攪拌5分鐘(重複3次)。移出10 μL以進行蛋白質定量(或在整個盤上使用OD₂₈₀)。
在新鮮盤中，將170 μL丙酮酸激酶分析母混合物添加至各孔中(參見配方末尾)。接著將10 μL細胞溶解物轉移至各孔中。在添加20 μL ADP溶液後起始分析。接著相對於初始速率計算速率以測定丙酮酸激酶比活性。
可改變溶解緩衝液中之清潔劑的濃度及類型以適應特定PKM2活化劑之特定物理化學性質。舉例而言，一些PKM2活化劑與PKM2之間的相互作用可由較高清潔劑濃度破壞，但當用較低清潔劑濃度溶解細胞時得到保護。
處理方法
在一個具體實例中，提供一種治療或預防如本文所述之疾病、病狀或病症(例如治療)的方法，其包含投予化合物、化合物之醫藥學上可接受之鹽或包含本文所述化合物(例如實施例、表1或表2中之式(I)、(I-a)、(II)化合物)之醫藥組成物。
可將本文所述之化合物及組成物投予例如試管內或活體外培養之細胞，或例如試管外投予個體，以治療、預防及/或診斷多種病症，包括下文所述之病症。
如本文中所使用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」被定義為向個體(例如患者)單獨或與第二治療劑組合施用或投予化合物，或向自具有病症(例如如本文所述之病症)、病症之症狀的個體(例如患者)分離之組織或細胞(例如細胞系)施用或投予化合物，其目的係在於治癒、治好、減輕、緩解、改變、救治、改善、改良或影響該病症或該病症之一或多種症狀。
如本文中所使用，化合物有效治療病症之量或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指化合物在以單次或多次劑量投予個體後對於治療細胞或治癒、減輕、緩解或改良患有病症之個體的有效性超過未進行該治療所預期之結果的量。
如本文中所使用，術語「預防(prevent)」被定義為向個體(例如患者)單獨或與第二治療劑組合施用或投予化合物，或向自具有患病症傾向之個體(例如患者)分離之組織或細胞(例如細胞系)施用或投予該化合物，其目的係在於預防該病症之至少一種症狀的出現或延緩該病症之至少一種症狀的發作。
如本文中所使用，化合物有效預防病症之量或該化合物之「預防有效量(a prophylactically effective amount)」係指在以單次或多次劑量投予個體後有效預防或延緩病症或該病症之症狀的發作或復發出現之量。
如本文中所使用，術語「個體(subject)」意欲包括人類及非人類動物。例示性人類個體包括患有病症(例如本文所述病症)之人類患者或正常個體。術語「非人類動物(non-human animal)」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物)，及哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、家畜及/或農用動物，例如綿羊、狗、貓、乳牛、豬等。
贅生性病症(Neoplastic Disorders)
本文所述之化合物或組成物可用於治療贅生性病症。「贅生性病症」為以細胞具有自主生長或複製能力為特徵之疾病或病症，例如以增殖性細胞生長為特徵之異常病況或病狀。例示性贅生性病症包括：癌瘤、肉瘤、轉移性病症(例如由前列腺、結腸、肺、乳房及肝來源產生之腫瘤)、造血贅生性病症(例如白血病)、轉移性腫瘤。普通癌症包括：乳癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌及胰腺癌。使用化合物之治療可以有效改善贅生性病症之至少一種症狀(例如細胞增殖減少、腫瘤質量減小等)的量進行。
所揭示之方法適用於預防及治療癌症，包括例如實體腫瘤、軟組織腫瘤及其轉移。所揭示之方法亦適用於治療非實體癌症。例示性實體腫瘤包括各種器官系統之惡性病(例如肉瘤、腺癌及癌瘤)，諸如肺、乳房、淋巴、胃腸道(例如結腸)及泌尿生殖道(例如腎、尿道上皮或睪丸腫瘤)、咽、前列腺及卵巢之惡性病。例示性腺癌包括結腸直腸癌、腎細胞癌、肝癌、非小細胞肺癌及小腸癌。
不希望受理論約束，申請者咸信改變之PKM2含量表徵各種癌症類型之子集，而不考慮其細胞性質或體內位置。因此，本發明之化合物及方法適用於治療以改變之PKM2含量為特徵的任何類型之癌症。
化學療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種化學療法一起投予。化學療法為用可破壞癌細胞之藥物治療癌症。「化學療法」通常係指與靶向療法相比一般快速影響分裂中之細胞的細胞毒性藥物。化學療法藥物以各種可能的方式干擾細胞分裂，例如複製DNA或分離新形成之染色體。大部分形式之化學療法靶向所有快速分裂中之細胞且不對癌細胞具有特異性，雖然一定程度之特異性可能起因於許多癌細胞無法修復DNA損傷，而正常細胞一般能修復DNA損傷。
用於癌症療法中之化學治療劑的實例包括例如抗代謝物(例如葉酸、嘌呤及嘧啶衍生物)及烷基化劑(例如氮芥、亞硝基脲、鉑、烷基磺酸鹽、肼、三氮烯、氮丙啶、紡錘體抑制劑、細胞毒性劑、拓撲異構酶抑制劑及其他藥劑)。例示性藥劑包括阿柔比星(Aclarubicin)、放線菌素(Actinomycin)、阿立特寧(Alitretinon)、六甲密胺(Altretamine)、胺基喋呤(Aminopterin)、胺基乙醯丙酸(Aminolevulinic acid)、胺柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷(Arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(Asparaginase)、阿曲生坦(Atrasentan)、貝洛替康(Belotecan)、貝瑟羅汀(Bexarotene)、恩達莫司汀(endamustine)、博萊黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜樹鹼(Camptothecin)、卡培他濱(Capecitabine)、卡鉑(Carboplatin)、卡巴醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞內昔布(Celecoxib)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、鹽酸氮芥(Chlormethine)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、克羅拉濱(Clofarabine)、克立他酶(Crisantaspase)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、氮烯唑胺(Dacarbazine)、更生黴素(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、地西他濱(Decitabine)、秋水仙胺(Demecolcine)、多西他賓(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、乙丙昔羅(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依託格魯(Etoglucid)、依託泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)(5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他濱(Gemcitabine)、格立得植入劑(Gliadelimplants)、羥基脲(Hydroxycarbamide)、羥脲(Hydroxyurea)、黃膽素(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉洛他賽(Larotaxel)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、脂質體阿黴素(Liposomal doxorubicin)、脂質體道諾黴素(Liposomal daunorubicin)、氯尼達明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、馬索羅酚(Masoprocol)、美法侖(Melphalan)、巰基嘌呤(Mercaptopurine)、美司鈉(Mesna)、甲胺喋呤(Methotrexate)、甲基胺基酮戊酸鹽(Methyl aminolevulinate)、二溴甘露醇(Mitobronitol)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、絲裂黴素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈達鉑(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奧利默森(OblimerSen)、奧馬他辛(Omacetaxine)、奧塔他賽(Ortataxel)、奧賽力鉑(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、培門冬酶(Pegaspargase)、培美曲唑(Pemetrexed)、噴司他丁(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹克生瓊(Pixantrone)、普卡黴素(Plicamycin)、卟吩姆鈉(Porfimer sodium)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲賽(Raltitrexed)、雷諾莫司汀(Ranimustine)、魯比特康(Rubitecan)、沙帕他濱(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、新近腺病毒載體定位碼基因(Sitimagene ceradenovec)、撒塔鉑(Satraplatin)、鏈佐星(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、喃氟啶-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、特瑟他賽(Tesetaxel)、睾內酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、塞替派(Thiotepa)、噻唑呋啉(Tiazofurin)、硫鳥嘌呤(Tioguanine)、替比法尼(Tipifarnib)、拓朴替康(Topotecan)、曲貝替定(Trabectedin)、三亞胺醌(Triaziquone)、三伸乙基三聚氰胺(Triethylenemelamine)、曲普拉汀(Triplatin)、維甲酸(Tretinoin)、曲奧舒凡(Treosulfan)、氯乙環磷醯胺(Trofosfamide)、烏拉莫司汀(Uramustine)、伐柔比星(Valrubicin)、維替泊芬(Verteporfin)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春氟寧(Vinflunine)、長春瑞賓(Vinorelbine)、伏林司他(Vorinostat)、左柔比星(Zorubicin)及本文所述之其他細胞抑制劑或細胞毒性劑。
由於一些藥物一起投予之作用比單獨投予高，故常常同時給予兩種或兩種以上藥物。兩種或兩種以上化學治療劑常以組合化學療法之形式使用。在一些具體實例中，化學治療劑(包括組合化學療法)可與本文所述之化合物組合使用。
靶向療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種靶向療法一起投予。靶向療法等同於使用對癌細胞之失調蛋白質具特異性的藥劑。小分子靶向治療藥物一般為癌細胞內發生突變、過度表現或在其他方面至關重要之蛋白質上之酶促結構域的抑制劑。主要實例為酪胺酸激酶抑制劑，諸如阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、西馬夏尼(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)及範得它尼(Vandetanib)，以及週期素依賴性激酶抑制劑，諸如阿伐西迪(Alvocidib)及瑟利思(Seliciclib)。單株抗體療法為另一策略，其中治療劑為特異性結合於癌細胞表面上之蛋白質的抗體。實例包括典型地用於乳癌中之抗-HER2/neu抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN)，及典型地用於多種B細胞惡性病中之抗-CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)及托西莫單抗(Tositumomab)。其他例示性抗體包括西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、阿來組單抗(Alemtuzumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、依決洛單抗(Edrecolomab)及吉妥單抗(Gemtuzumab)。例示性融合蛋白包括阿柏西普(Aflibercept)及德尼布林(Denileukin diftitox)。在一些具體實例中，靶向療法可與本文所述之化合物組合使用。
靶向療法亦可涉及作為「導向裝置(homing device)」之小肽，其可結合於細胞表面受體或影響腫瘤周圍之細胞外基質。若連接於此等肽(例如RGD)之放射性核種在癌細胞附近衰變，則其最後會殺死該細胞。該療法之一實例包括BEXXAR。
免疫療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種免疫療法一起投予。癌症免疫療法係指一組設計用以誘導患者自身免疫系統對抗腫瘤之不同治療策略。產生針對腫瘤之免疫反應的當前方法包括用於淺表性膀胱癌之囊泡內BCG免疫療法，及使用干擾素及其他細胞激素誘導腎細胞癌及黑色素瘤患者之免疫反應。
同種異體造血幹細胞移植可被視為一種免疫療法形式，這是因為供者之免疫細胞通常將以移植物抗腫瘤效應攻擊腫瘤。在一些具體實例中，免疫治療劑可與本文所述之化合物組合使用。
激素療法
在一些具體實例中，將本文所述之化合物與一或多種激素療法一起投予。一些癌症之生長可藉由提供或阻斷某些激素受到抑制。激素敏感性腫瘤之常見實例包括某些類型之乳癌及前列腺癌。移除或阻斷雌激素或睪固酮為另一種重要的常用治療法。在某些癌症中，投予激素促效劑(諸如孕激素)可具有治療益處。在一些具體實例中，激素治療劑可與本文所述之化合物組合使用。
肥胖症及脂肪病症
本文所述之化合物或組成物可用於治療或預防例如人類個體(例如兒童或成人個體)之肥胖症。「肥胖症(obesity)」係指個體之身體質量指數大於或等於30之病狀。本文所述之許多化合物可用於治療或預防過重之病狀。「過重(over-weight)」係指個體之身體質量指數大於或等於25.0之病狀。身體質量指數(BMI)及其他定義係根據「NIH Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults」(1998)得到。使用化合物之治療可以有效地使個體體重改變例如至少2%、5%、7%、10%、12%、15%、20%、25%、30%、25%、40%、45%、50%或55%之量進行。使用化合物之治療可以將個體之身體質量指數有效降至例如小於30、28、27、25、22、20或18之量進行。該等化合物可用於治療或預防異常或不當體重增加、代謝率或脂肪沈積，例如厭食症、貪食症、肥胖症、糖尿病或高脂血症(例如高三酸甘油酯及/或高膽固醇)，以及脂肪或脂質代謝病症。
可投予本文所述之化合物或組成物以治療與普-威二氏症候群(Prader-Willi Syndrome，PWS)相關之肥胖症。PWS為一種與肥胖症(例如病態肥胖症)相關之遺傳病症。
本文所述之化合物或組成物可用於減少體脂肪、防止體脂肪增多、降低膽固醇(例如總膽固醇，及/或總膽固醇與HDL膽固醇之比率)，及/或降低患有PWS相關肥胖症之個體的食慾，及/或降低諸如糖尿病、心血管疾病及中風之共同罹病率。
組成物及投藥途徑
本文所描繪之組成物包括本文所描繪之化合物(例如本文所述之化合物)以及其他治療劑(若存在)，該等化合物及其他治療劑之量可有效達成對疾病或疾病症狀(包括本文所述者)之調節。
術語「醫藥學上可接受之載劑或佐劑(pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant)」係指可與本文所提供之化合物一起投予患者且不會破壞其藥理學活性並當以足以傳遞治療量之該化合物的劑量投予時無毒之載劑或佐劑。
可用於本文所提供之醫藥組成物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)(諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、以醫藥劑型使用之界面活性劑(諸如Tweens)或其他類似聚合傳遞基質、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。諸如α-、β-及γ-環糊精之環糊精或經化學修飾之衍生物(諸如羥基烷基環糊精，包括2-及3-羥基丙基-β-環糊精)或其他溶解型衍生物亦宜用於增強本文所述式之化合物的傳遞。
本文所提供之醫藥組成物可經口、非經腸、經由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、頰內、經陰道或經由植入式儲集囊投予，較佳經口投予或經注射投予。本文所提供之醫藥組成物可含有任何習知無毒的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，調配物之pH值可用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝液來調整以提高調配化合物或其傳遞形式之穩定性。如本文中所使用，術語非經腸(parenteral)包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
醫藥組成物可呈無菌可注射製劑之形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式。此懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑(例如Tween 80)及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如為於1,3-丁二醇中之溶液。可使用的可接受之媒劑及溶劑為甘露糖醇、水、任氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油類通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備注射劑，醫藥學上可接受之天然油類(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其為其聚氧乙烯化型式)亦適用。此等油溶液或懸浮液亦可含有調配醫藥學上可接受之劑型(諸如乳液及或懸浮液)時常用之長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似分散劑。常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他常用界面活性劑(諸如Tweens或Spans)及/或其他類似乳化劑或生體可用率提高劑亦可用於調配目的。
本文所提供之醫藥組成物可以任何口服可接受之劑型經口投予，該等劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液。在供口服之錠劑的情況下，常用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於經口投予膠囊形式，適用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當水性懸浮液及/或乳液經口投予時，活性成分可與乳化劑及/或懸浮劑一起懸浮或溶解於油相中。必要時，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
本文所提供之醫藥組成物亦可以供直腸投藥之栓劑形式投予。此等組成物可藉由將本文所提供之化合物與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體且由此會在直腸中融化，釋放出活性組分。該等材料包括(但不限於)可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
當所需治療涉及局部施用易於到達之區域或器官時，局部投予本文所提供之醫藥組成物係有用的。對於局部施用於皮膚，醫藥組成物應用含有懸浮或溶解於載劑中之活性組分的適合軟膏來調配。用於局部投予本文所提供之化合物的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化臘及水。或者，醫藥組成物可用含有懸浮或溶解於載劑中之活性化合物的適合洗劑或乳膏及適合乳化劑來調配。適合之載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。本文所提供之醫藥組成物亦可藉由直腸栓劑調配物或以適合之灌腸調配物形式局部施用於下腸道。亦包括局部經皮貼片。
本文所提供之醫藥組成物可由鼻用氣溶膠或吸入形式投予。該等組成物係根據此項技術中熟知之醫藥調配技術來製備且可使用苯甲醇或其他適合之防腐劑、提高生體可用率之吸收促進劑、碳氟化合物及/或此項技術中已知之其他溶解劑或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。
當本文所提供之組成物包含本文所述式之化合物與一或多種其他治療劑或預防劑之組合時，該化合物與該其他藥劑皆應以單一療法方案中通常所投予之劑量的約1%至100%且更佳約5%至95%之劑量含量存在。該等其他藥劑可作為多次劑量方案之一部分，與本文所提供之化合物分開投予。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本文所提供之化合物一起混合於單一組成物中。
本文所述之化合物可例如藉由注射、靜脈內、動脈內、真皮下、腹膜內、肌肉內或皮下投予；或經口、頰內、經鼻、經黏膜、局部、以眼用製劑形式或藉由吸入投予，其中每4至120小時之劑量範圍為每公斤體重約0.5 mg至約100 mg，或者介於每劑1 mg與1000 mg之間的劑量，或根據特定藥物之要求進行投予。本文中之方法涵蓋投予有效量之化合物或化合物組成物以達成所需或指定作用。典型地，本文所提供之醫藥組成物將每天投予約1至約6次，或者以連續輸注形式投予。該投藥可用作長期或短期療法。可與載劑材料組合製成單一劑型之活性成分的量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，該等製劑含有約20%至約80%活性化合物。
可能需要低於或高於上文所列之劑量。用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物組合、疾病、病狀或症狀之嚴重程度及病程、患者患上疾病、病狀或症狀之傾向及治療醫師之判斷。
一旦患者之病狀得到改良，必要時，可投予本文所提供之化合物、組成物或組合的維持劑量。隨後，可依症狀的情減少投藥劑量或頻率或兩者，達到當症狀已減輕至所需程度時保持所改良病狀之程度。然而，當疾病症狀出現任何復發時，患者可能需要長期間歇性地治療。
患者選擇及監測
本文所述之化合物活化PKM2。因此，可藉由以下步驟選擇患者及/或個體來使用本文所述之化合物進行治療：首先評估該患者及/或個體以判定個體是否需要活化PKM2，且若判定個體需要活化PKM2，則向個體投予本文所述之化合物。
可使用此項技術中已知之方法評估個體需要活化PKM2，例如藉由量測患者之PKM2的存在及/或活性。在一些具體實例中，評估癌症之PKM2的活性及/或含量。
可監測接受本文所述化合物之患者，例如用於病狀之改良及/或不良作用。患者病狀之改良可例如藉由監測癌症(例如腫瘤)之生長、不生長或消退來評估。在一些具體實例中，使用放射學分析或溶血參數之評估來評估患者。
在一個具體實例中，本發明之治療方法包括第一步驟：藉由測定患者或更尤其該患者之器官或細胞(例如與僅需要治療病症自身(例如癌症)相反)中的PKM2活性程度來鑑別或選擇將受益於調節(例如活化)PKM2之患者。將PKM2之含量與對照組(例如未罹患病症(例如癌症)之另一患者的PKM2活性或在較早時間所獲得之同一患者之PKM2活性)比較以判定當前PKM2活性程度是否獲准用本發明之化合物進行治療。在一個態樣中，PKM2活性程度低於對照組之患者將為用本發明之化合物治療的候選者。
在另一具體實例中，本發明之治療方法包括後續步驟：在用本發明化合物治療之過程中或之後監測患者或更尤其該患者之器官或細胞中的PKM2活性程度以確定該治療之功效。將PKM2之含量與對照組(例如恰好在治療前獲得之同一患者之PKM2活性)比較以判定PKM2活性是否已由治療改變，由此提供治療功效之證據。在一個態樣中，在治療過程中或之後PKM2活性之提高指示該治療有效。
實施例
在下文所述之合成實施例中，某些化合物在一或多個位置處具有指定立體化學。此等化合物係使用所指示流程，使用適當手性純試劑來製備，或使用適當手性分離管柱(諸如Chiralpak AD-H管柱(250×4.6 mm)5 μM管柱)，用0.05%二乙胺之己烷溶液/異丙醇(75:25 v/v)溶液以2 ml/min之流率洗提而與由所指示流程產生之外消旋體分離，其中在220 nm下監測吸光度。上文所述之手性HPLC洗提條件可輕易由熟習此項技術者修改以使對本發明之各種手性化合物的分離最佳化。
實施例1.　製備式Ic化合物：
其中R¹為芳基或環丙基；R^c為甲基或CF₃；R³為烷基且n為0或1。
合成中間物IV。在室溫下向芳基酮II(17 mmol)於10 ml二氯甲烷中的經攪拌之溶液中添加視情況經取代之哌-1-甲酸第三丁酯I(16 mmol)、Et₃N(48 mmol)及1 M TiCl₄(8 mmol)，隨後在室溫下攪拌反應混合物18小時。在室溫下向該反應混合物中添加NaBH₃CN(48 mmol)於MeOH(5 ml)中之溶液，隨後在室溫下攪拌反應混合物6小時。將乙酸乙酯及飽和NaHCO₃水溶液添加至該反應混合物中。使用矽藻土濾出所獲得之不溶性物質。分離乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，經無水MgSO₄脫水並過濾。在真空中濃縮濾液且粗化合物不經純化即可用於下一步驟。將由此步驟獲得之化合物溶解於10 ml甲醇之鹽酸溶液中且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空下濃縮混合物，留下呈固體狀之中間物IV。用鹼中和所獲得之固體，得到自由鹼，其用於下一步驟(經兩個步驟為45-60%)。
合成4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸乙酯(VII)。在室溫下在N₂氛圍下向胺V(16 gm，96.85 mmol)於DCM與吡啶之混合物(1:1)中的溶液中添加磺醯氯VI(27.56 gm，121.07 mmol)。使所得混合物攪拌16小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水、接著1 N HCl洗滌。有機層隨後經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮，得到中間物VII，產率為98%(34 gm)。
合成4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲酸(VIII)。向磺醯胺VII(34 gm，95.5 mmol)於THF及水(1:1)中之溶液中添加LiOH(20 gm，47.66 mmol)且在80℃下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，用EtOAc洗滌粗混合物。用檸檬酸酸化水層並過濾。用Et₂O洗滌由此獲得之固體且在減壓下與甲苯共沸，得到酸VIII(30 gm，95.8%產率)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
根據流程1合成式I化合物。在0℃下向酸VIII(1 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加PyBoP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)-鏻)(0.78 gm，1.5 mmol)且攪拌其5分鐘。接著在相同溫度下在N₂氛圍下將胺IV(1 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2:8)純化殘餘物，以40-66%產率得到產物IX。
使用上述程序，用適當芳基酮II及適當視情況經取代之哌-1-甲酸第三丁酯I產生以下式Ic之化合物。
(S)-N-(4-(4-(1-苯基乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物387)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.3(d,3H),2.2-2.4(m,4H),3.2-3.4(m,2H),3.5(m,1H),3.6-3.8(m,2H),5.3(s,1H),7.0-7.4(m,8H),7.5-7.65(m,2H),8.0(d,1H),8.38(m,2H),8.55(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.31%；質量(M+1): 477.40。
N-(4-(4-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物331)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 1.3(d,3H),2.2-2.4(m,4H),3.2-3.5(m,2H),3.6(m,1H),7.0(m,4H),7.2-7.4(m,3H),7.6(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1(m,1H),10.2(bs,1H)；HPLC純度：91.96%；質量(M+1): 537.10。
N-(4-(4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物332)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.3(m,1H),2.2-2.5(m,6H),3.1-3.4(m,2H),7.0(m,4H),7.2-7.4(m,3H),7.8(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1(m,1H),10.2(bs,1H)；HPLC純度：93.02%；質量(M+1)：575.10。
N-(4-(4-(1-(2,3,4-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物403)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(d,3H),1.4(m,1H),2.2-2.7(m,4H),3.0-3.6(m,4H),7.0-7.25(m,6H),7.55-7.6(m,2H),8.2-8.25(d,1H),8.4(m,1H),8.5-8.55(d,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.46%；質量(M+1): 555.45。
N-(4-(4-(1-(2,3,6-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物404)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.35(d,3H),1.4(m,1H),2.2-2.7(m,4H),3.0-3.6(m,4H),7.0-7.25(m,5H),7.4(m,1H),7.78-7.8(m,2),8.25-8.3(d,1H),8.4(m,1H),8.5-8.55(d,1H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.97%；質量(M+1): 555.1。
N-(4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物357)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.3(s,3H),2.2-2.5(m,4H),3.0-3.4(m,2H),3.5-3.8(m,2H),7.0-7.2(m,6H),7.4(m,1H),8.2-8.6(m,3H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H) 10.4(s,1H)；HPLC純度：98.29%；質量(M+1): 537.20。
N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物370)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.3(d,3H),2.2-2.2.4(m,4H),3.2-3.6(m,4H),3.5(m,1H),7.1(m,4H),7.3(m,1H),7.7(m,3H),8.3-8.5(m,5H),9.0(m,1H),10.0(s,1H)；HPLC純度：98.12%；質量(M+1): 502.40。
N-(4-(4-(1-(2,4,5-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物395)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.4(d,3H),2.2-2.4(m,2H),3.0-3.8(m,4H),3.90(q,1H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.69(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：96.86%；質量(M+1): 555.50。
N-(4-(4-(1-(2,3,5-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物396)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.25(d,3H),2.2-2.4(m,4H),3.1-3.7(m,4H),3.90(q,1H),7.0-7.2(m,5H),7.4(m,1H),7.6-7.69(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：96.86%；質量(M+1): 555.50。
N-(4-(4-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物397)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.4(s,3H),2.0-2.4(m,4H),3.0-3.6(m,2H),3.90(m,1H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.69(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：99.97%；質量(M+1): 555.50。
N-(4-(4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物398)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.4(s,3H),2.0-2.4(m,4H),3.0-3.6(m,4H),3.90(m,1H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.69(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：95.10%；質量(M+1): 555.45。
N-(4-(4-(1-環丙基乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物442)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.6(d,3H),2.1-2.2(m,2H),2.21-2.4(m,4H),2.99-3.6(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H)10.41(bs,1H)；HPLC純度：99.49%；質量(M+1): 465.3。
(R)-N-(4-(4-(1-苯基乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物388)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.3(d,3H),2.2-2.4(m,4H),3.2-3.8(m,4H),3.5(m,1H),5.3(s,1H),7.0-7.4(m,8H),7.55-7.65(m,2H),8.0(d,1H),8.38-8.4(m,2H),8.55(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：98.51%；質量(M+1): 501.20。
N-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物351)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.2(m,4H),3.2(m,2H),3.7(m,2H),4.7(m,1H),7.0(m,4H),7.4-7.6(m,4H),7.7(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.0(m,1H)；HPLC純度：97.49%；質量(M+1): 573.15。
N-(4-(4-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物358)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.2-2.5(m,2H),3.0-3.4(m,2H),3.5-3.8(m,4H),4.6(m,1H),7.0(m,4H),7.4(m,5H),7.9(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H)10.4(s,1H)；HPLC純度：97.65%；質量(M+1): 555.15。
N-(4-(4-(2,4-二甲氧基苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物333)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),3.2-3.6(m,4H),3.8(m,6H),6.5(m,2H),7.2(m,3H),7.5(m,1H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：98.57%；質量(M+1): 631.60。
N-(4-((2R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物133)：
¹ H NMR (400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.9(d,3H),1.0-1.12(m,1H),1.13-1.3(d,3H),1.4(m,1H),1.99-2.1(m,2H),2.8-3.6(m,4H),7.0-7.2(m,5H),7.22-7.4(m,2H),7.6-7.8(d,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.93%；質量(M+1): 533.55。
N-(4-((2R)-4-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物135)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1-1.21(d,6H),1.82-2.1(m,2H),2.6(m,1H),2.8-3.2(m,2H),3.8-4.0(m,3H),7.0-7.2(m,7H),7.6-7.8(d,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.95%；質量(M+1): 551.3。
N-(4-((2R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物157)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.21(d,6H),1.23-1.3(m,1H),1.8-2.1(m,3H),2.6-2.8(m,2H),3.0-3.4(m,3H),7.0-7.2(m,4H),7.4-7.7(m,6H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.65%；質量(M+1): 567.3。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物158)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.21(d,6H),1.8-2.1(m,2H),2.4-2.45(m,1H),2.6-2.8(m,2H),2.9-3.25(m,2H),3.5-3.6(m,1H),7.0-7.2(m,6H),7.4-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.18%；質量(M+1): 569.5。
N-(4-((2R)-4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物159)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1(d,3H),1.24(d,3H),1.8-2.0(m,2H),2.6-2.8(m,1H),3.4-3.6(m,3H),3.8-4.0(m,2H),7.0-7.2(m,5H),7.4-7.7(m,4H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.18%；質量(M+1): 569.5。
N-(4-((2R)-4-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物160)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1 (d,3H),1.15(d,3H),1.8-2.0(m,2H),2.6-3.0(m,4H),3.4-3.6(m,2H),7.0-7.4(m,5H),7.41-7.7(m,3H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.18%；質量(M+1): 551.3
N-(4-((2S)-4-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-乙基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物161)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.8(t,3H),1.19(d,3H),1.2(m,1H),1.6-1.8(m,2H),2.0-2.4(m,2H),2.8-3.7(m,5H),7.0-7.4(m,7H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：97.51%；質量(M+1): 565.3
N-(4-((2S)-2-乙基-4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物162)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.8(t,3H),1.19(d,3H),1.6-1.8(m,2H),2.0-2.4(m,2H),2.8-3.2(m,2H),3.8-4.0(m,4H),7.0-7.4(m,6H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度： 99.86%；質量(M+1): 583.3
實施例2：製備式Id化合物：
其中R¹為環丙基或芳基。
合成中間物XI。在N₂氛圍中使芳基/環烷基甲基酮X(1.6 mmol)於無水THF(10 ml)中之溶液冷卻至-70℃。在-70℃下緩慢添加溴化甲基鎂(8 mmol)之THF溶液且在N₂氛圍下攪拌反應混合物1小時。用飽和NH₄Cl中止反應混合物且用乙酸乙酯(20 ml)及鹽水(20 ml)稀釋。用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，2:8)純化殘餘物，以60-72%產率得到呈油狀之產物XI。
合成中間物XII。在室溫下在N₂氛圍下向偕二甲基醇XI(1.1 mmol)於無水DCM(10 ml)中之溶液中添加疊氮化鈉(3.5 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且添加TFA(3 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液。使反應浴升溫至室溫且在室溫下再攪拌1小時。過濾形成之白色沈澱物並濃縮溶劑，得到所需疊氮化物，其不經純化即可用於下一步驟(產率50-55%)。
合成中間物XIII。在室溫下在H₂氛圍下向疊氮化物(1 mmol)於MeOH(5 ml)中的經攪拌之溶液中添加10% Pd/C(0.1 mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物3小時且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，留下胺，其不經純化即可用於下一步驟(產率60%)。
合成中間物XV。在0℃下在攪拌下將甲苯磺醯氯(22 g，0.114莫耳，3當量)溶解於DCM(40 ml)中。在0℃下向此溶液中添加二乙醇胺XIV(4 g，0.038莫耳，1當量)及三乙胺(17 ml，0.114莫耳，3當量)於DCM(20 ml)中之溶液。添加完成後，在室溫下持續攪拌隔夜。過濾由反應產生之沈澱物且依次用水、稀HCl、飽和NaHCO₃及鹽水洗滌溶液，並脫水(Na₂SO₄)。在減壓下濃縮有機相且藉由管柱層析(矽膠，60-120目，20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化，得到呈白色固體狀之中間物XV(9.8 g，46%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃) 2.38(s,3H),2.43(s,6 H),3.32-3.36(m,4H),4.05-4.16(m,4H),7.21-7.38(m,6H),7.61-7.81(m,6H)。
合成中間物XVI。向甲苯磺酸酯XV(1 g，0.00176莫耳，1當量)於6 ml DMF中之溶液中添加NaBr(0.93 g，0.009莫耳，5當量)。在120℃下於油浴中攪拌所得懸浮液4小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物至約2 ml。將黏性乳狀產物快速傾入經攪拌之冰水(30 ml)混合物中且用乙酸乙酯(30 ml)萃取。將有機相脫水(Na₂SO₄)並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，10%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗產物，留下呈淺黃色液體狀之產物XVI(0.34 g，51%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃) 2.41(s,3H),3.44(s,8H),7.38(d,4H),7.76(d,4H)
合成中間物XVII。在125℃下在氮氣氛圍下加熱二溴化物XVI(0.150 g，0.000389莫耳，1.1當量)與胺XIII(0.000354莫耳，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.15 ml)之混合物20小時。使反應物冷卻至室溫。用水(10 ml)、乙酸乙酯(20 ml)萃取反應混合物且將有機相脫水(Na₂SO₄)並在減壓下濃縮。用管柱層析(矽膠，60-120目，20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗產物，留下呈淺黃色液體狀之產物XVII(產率55-60%)。
合成中間物XVIII。在室溫下向化合物N-甲苯磺醯基哌衍生物XVII(0.000398莫耳，1當量)與4-羥基苯甲酸(0.164 g，0.00119莫耳，3當量)之混合物中添加溴化氫溶液(33 wt%之乙酸溶液，1.8 ml)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物2天。將水(10 ml)緩慢添加至反應混合物中且持續攪拌反應混合物2小時。形成白色沈澱物，藉由過濾將其移除。用水(2×10 ml)洗滌濾餅。用甲苯(20 ml)洗滌合併之酸性含水洗液。接著將水相冷卻至0℃且用KOH集結粒逐份鹼化直至pH > 10，並用甲苯(20 ml)及乙酸乙酯(2×20 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，脫水(Na₂SO₄)，並在壓力下濃縮，得到呈淺黃色液體狀之產物XVIII，其用於下一步驟(產率90%)。
合成式Id化合物。在0℃下向酸VIII(1 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液中添加PyBoP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)-鏻)(1.5 mmol)且攪拌其5分鐘。接著在相同溫度下在N₂氛圍下將偕二甲基哌 XVIII(1 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2:8)純化殘餘物，以35-55%產率得到產物XIX。
使用上述程序，用適當甲基酮X及酸VIII中間物產生以下式Id化合物。
N-(4-(4-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物409)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.22(s,6H),2.2-2.4(m,4H),2.99-3.2(m,2H),3.4-3.6(m,2H),7.0-7.2(m,5H),7.22-7.4(m,3H),7.6-7.8(d,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.19%；質量(M+1): 535.05。
N-(4-(4-(2-苯基丙-2-基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物340)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 1.2(s,6H),2.2-2.4(m,4H),3.1-3.6(m,4H),7.2(m,5),7.5(m,3H),7.7(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：97.72%；質量(M+1): 599.4。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-苯基丙-2-基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物355)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.4-3.7(s,6H),2.1-2.4(m,4H),3.0(m,4H),4.5(s,3H),6.6-6.9(m,3H),7.1-7.5(m,5H),7.7(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.0(m,1H)10.4(s,1H)；HPLC純度：95.72%；質量(M+1): 545.3。
N-(2-甲氧基-4-(4-(2-苯基丙-2-基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物356)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.3(s,6H),2.2-2.5(m,4H),3.2-3.7(m,7H),6.8-7.1(m,2H),7.0-7.4(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,2H)；HPLC純度：94.22%；質量(M+1): 544.66。
N-(4-(4-(2-環丙基丙-2-基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物438)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.2-0.37(m,4H),0.8(s,6H),3.0-3.8(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.8(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：94.80%；質量(M+1): 479.4。
N-(4-(4-(2-甲基-2-苯基丙醯基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物359)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2 (m,6H),3.0-3.6(m,8H),7.0-7.4(m,7H),7.6(m,2H),7.9(m,1H),8.0-8.4(m,3H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.85%；質量(M+1): 627.2。
實施例3.　製備式Ie化合物：
其中R^d(若存在)為芳基；R³為甲氧基或OCF₃；且q為1、2、3或4。
合成中間物XXII。在0℃下向NaH(21 mmol)於DMF(10 ml)中的經攪拌之溶液中緩慢添加芳基乙腈XX(4.2 mmol)之DMF溶液且在相同溫度下攪拌15分鐘。將二溴烷烴(4.2 mmol，n=2、3、4、5)之DMF(5 ml)溶液、接著碘化鈉添加至反應混合物中且加熱至120℃後持續4小時。反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，1:9)純化殘餘物，以75-89%產率得到產物XXII。
合成中間物XXIII。在密封管中，在100℃下加熱腈XXII(3 mmol)於HCl(水溶液，6 ml)中的經攪拌之溶液24小時。反應完成後，將反應混合物傾入冰水中且用乙酸乙酯(20 ml)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，1:9)純化殘餘物，以50-65%產率得到產物XXIII。
合成中間物XXIV。將二苯基磷醯基疊氮化物(0.85 ml，0.00386莫耳，1.1當量)添加至酸XXIII(0.00346莫耳，1當量)及三乙胺(1 ml，0.00776莫耳，2.2當量)於甲苯(12 ml)中之溶液中且在90℃下攪拌混合物2小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯(15 ml)稀釋且用碳酸鈉(2×20 ml)洗滌。用鹽水(40 ml)洗滌合併之水性部分，脫水(Na₂SO₄)且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於鹽酸(5 M，2 ml)中且在回流下加熱混合物2小時。冷卻混合物，在減壓下蒸發溶劑且藉由在減壓下蒸發甲苯而使殘餘物共沸脫水，得到呈白色固體狀之粗化合物。將固體溶解於乙酸乙酯(20 ml)中，冷卻且添加飽和NaHCO₃溶液以達成pH~7。將有機相脫水(Na₂SO₄)，濃縮，留下呈淺黃色液體狀之化合物XXIV。
合成中間物XXV。在125℃下在氮氣氛圍下加熱二溴化物XVI(0.150 g，0.000389莫耳，1.1當量)與胺XXIV(0.000354莫耳，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(0.15 ml)之混合物20小時。使反應物冷卻至室溫。用水(10 ml)、乙酸乙酯(20 ml)萃取反應混合物且將有機相脫水(Na₂SO₄)，並在壓力下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗產物，留下呈淺黃色液體狀之產物XXV(產率45-55%)。
合成中間物XXVI。在室溫下向化合物N-甲苯磺醯基哌衍生物XXV(0.000398莫耳，1當量)與4-羥基苯甲酸(0.164 g，0.00119莫耳，3當量)之混合物中添加溴化氫溶液(33 wt%之乙酸溶液，1.8 ml)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物2天。將水(10 ml)緩慢添加至反應混合物中且持續攪拌反應混合物2小時。形成白色沈澱物，藉由過濾將其移除。用水(2×10 ml)洗滌濾餅。用甲苯(20 ml)洗滌合併之酸性含水洗液。接著將水相冷卻至0℃且用KOH集結粒逐份鹼化直至pH>10，並用甲苯(20 ml)及乙酸乙酯(2×20 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，脫水(Na₂SO₄)，並在壓力下濃縮，得到呈淺黃色液體狀之產物XXVI，其用於下一步驟(產率90%)。
合成式Ie化合物。在0℃下向酸VIII(0.000315莫耳，1當量)於DMF(5 ml)中的經攪拌之溶液中添加EDCI(0.066 g，0.000346莫耳，1.1當量)、HOBt(0.047 g，0.000346莫耳，1.1當量)及DIPEA(0.13 ml，0.00078莫耳，2.5當量)並攪拌15分鐘。接著在0℃下添加胺XXVI(0.000315莫耳，1當量)之溶液，隨後在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗產物，以40-45%產率得到XXVIII。
使用上述程序，用適當芳基乙腈XX、二溴烷烴XXI及酸VIII中間物產生以下式Ie化合物。
N-(4-(4-(1-苯基環丙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物330)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.6(m,4H),2.5(m,4H),3.2(m,2H),3.6(m,2H),7.0(m,3H),7.2(m,6H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.3(m,2H),8.5(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.71%；質量(M+1): 513.30。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)環丙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物399)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.9-1.0(m,5H),2.2-2.7(m,4H),3.15-3.7(m,4H),6.9-7.3(m,7H),7.58-7.61(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.4(m,2H),8.5(s,1H),9.0(s,1H)；HPLC純度：99.60%；質量(M+1): 531.45。
N-(2-甲氧基-4-(4-(1-苯基環丙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物352)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.9-1.0(m,4H),2.5(s,3H),3.2-3.7(m,8H),6.5(m,2H),7.2(m,6H),7.7(m,3H),8.0-8.4(m,3H),9.0(m,1H)；HPLC純度：92.0%；質量(M+1): 543.43。
N-(4-(4-(1-苯基環丙基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物353)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.9-1.0(m,4H),2.5(m,4H),3.2-3.7(m,5H),6.8-7.1(m,4H),7.5(m,3H),7.7(m,3H),8.0-8.4(m,3H),9.0(m,2H)；HPLC純度：96.83%；質量(M+1): 597.34。
N-(3-甲氧基-4-(4-(1-苯基環丙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物393)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.89(m,2H),0.90(m,1H),0.95(m,2H),2.2-2.6(m,4H),2.8-3.0(m,2H),3.4(s,3H),3.45-3.6(m,2H),6.3(m,1H),6.7-6.9(m,2H),7.0-7.2(m,4H),7.55-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.4(d,2H),8.5(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.86%；質量(M+1): 543.4。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)環丙基)哌-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物400)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.8(m,2H),0.85(m,1H),1.0(m,2H),2.2-2.7(m,4H),3.4(s,3H),3.15-3.7(m,4H),6.6-6.7(m,2H),6.9-7.0(m,2H),7.15-7.2(m,4H),7.55-7.6(m,3H),8.0(d,1H),8.2(d,1H),8.4(d,1H),8.5(s,1H),9.0(s,1H)；HPLC純度：99.93%；質量(M+1): 561.50。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)環丙基)哌-1-羰基)-3-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物401)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.89-1.0(m,4H),2.2-2.7(m,4H),3.0-3.6(m,4H),3.58(s,3H),6.3(d,1H),6.8-7.2(m,6H),7.55-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2(d,1H),8.38(d,1H),8、5(s,1H),9.0(s,1H)；HPLC純度：99.68%；質量(M+1): 561.45。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)環丙基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物402)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.79(m,2H),0.8(m,2H),2.2-2.7(m,4H),3.0-3.6(m,4H),6.95-7.25(m,5H),7.55-7.6(m,2H),8.0(d,1H),7.9-7.95(d,1H),8.0-8.1(d,1H),8.38-8.4(d,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.75%；質量(M+1): 615.45。
N-(4-(4-(1-苯基環丁基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物408)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.92(m,1H),1.22(m,2H),1.8-2.1(m,2H),2.2-2.4(m,4H),2.85-3.2(m,1H),3.4-3.6(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.22-7.4(m,5H),7.6-7.8(d,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.15%；質量(M+1):527.55。
N-(4-(4-(1-苯基環戊基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物406)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.5-2.4(m,8H),1.9-2.4(m,4H),3.0-3.8(m,4H),7.0-7.18(m,4H),7.19-7.3(m,4H),7.5-7.6(m,2),8.0(d,1H),8.2-8.4(m,2H),8.45(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.95%；質量(M+1): 541.55。
N-(4-(4-(1-苯基環己基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物407)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.15-1.45(m,4H),1.5-1.7(m,2H),2.85-2.2(m,8H),3.0-3.5(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.2-7.4(m,5H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.23(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.17%；質量(M+1): 555.40。
實施例4：製備式If化合物：

合成中間物XXX。在0℃下向酸VIII(6.09 mmol)之DMF溶液中添加PyBoP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)-鏻)(4.75 gm，9.14 mmol)且攪拌其5分鐘。接著在相同溫度下在N₂氛圍下將經Boc保護之哌 XXIX(6.09 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，1:9)純化殘餘物，以66%產率得到產物XXVIII。
合成中間物XXXI。向MeOH‧HCl(10 ml)之溶液中添加經Boc保護之胺XXX(4.03 mmol)且攪拌所得混合物1小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用水洗滌，隨後添加NaHCO₃且用DCM萃取。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下蒸發，以94.30%產率得到產物XXXI。
合成式If化合物。在室溫下向胺XXXI(0.25毫莫耳)及適當醛(0.27 mmol)於DCM中之溶液中添加乙酸(0.2 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。接著將NaBD₄(0.25 mmol)添加至反應混合物中且在50℃下攪拌所得混合物2小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水洗滌，經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2:8)純化殘餘物，以45-55%產率得到產物XXXII。
使用上述程序在最後步驟中使用適當醛產生以下式If化合物。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺-(D)(化合物448)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),3.1-3.6(m,4H),3.7(m,1H),7.2(m,6),7.3(m,2H),7.7(m,2H),8.3(m,3H),9.0(m,1H) 10.2(bs,1H)；HPLC純度：97.28%；質量(M+1): 506.25
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺-(D)(化合物450)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),3.1-3.6(m,4H),3.7(m,1H),7.2(m,7),7.8(m,2H),8.3(m,3H),9.0(m,1H) 10.2(bs,1H)；HPLC純度：99.50%；質量 (M+1): 524.35
實施例5.　製備式Ig化合物：

合成中間物XXXIV。在-78℃下向視情況經取代之苯甲酸乙酯XXXIII(0.38 g，0.00204莫耳於無水THF(5 ml)中的經攪拌之溶液中添加LiAlD₄。在-78℃下再攪拌反應混合物2小時且用飽和氯化銨溶液中止。用乙酸乙酯稀釋粗混合物，用水洗滌，經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，2:8)純化殘餘物，以60%產率得到產物XXXIV。
合成中間物XXXV。在0℃下向化合物XXXIV(0.00204莫耳)於無水DCM(10 ml)中的經攪拌之溶液中添加Et₃N(0.75 ml，0.0051莫耳)且攪拌2小時。將甲磺醯氯(0.16 ml，0.00204莫耳)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌混合物2小時。用DCM稀釋粗混合物且用水洗滌。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，2：8)純化殘餘物，以75%產率得到產物XXXV。
合成中間物XXXVI。在室溫下向化合物XXXV(0.0013莫耳)於無水DMF(10 ml)中的經攪拌之溶液中添加DIPEA(0.7 ml，0.0039莫耳)且攪拌2小時。將Boc-哌(0.24 gm，0.0013莫耳)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌混合物3小時。反應完成後，用水中止混合物且用乙酸乙酯稀釋。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，3:7)純化殘餘物，以70%產率得到產物XXXVI。
合成中間物XXXVII。向MeOH‧HCl(10 ml)之溶液中添加經Boc保護之胺XXXVI(4.03 mmol)且攪拌所得混合物1小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用水洗滌，隨後添加NaHCO₃且用DCM萃取。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下蒸發，以92%產率得到產物XXXVII。
合成式Ig化合物。在0℃下向未經取代之酸VIII(6.09 mmol)之DMF溶液中添加PyBoP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)-鏻)(4.75 gm，9.14 mmol)且攪拌其5分鐘。接著在相同溫度下在N₂氛圍下將經Boc保護之哌 XXXVII(6.09 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2:8)純化殘餘物，得到產物。
藉由上述方法使用3,5-二氟苯甲酸乙酯產生以下化合物。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺-(D2)(化合物449)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.2-2.6(m,4H),2.4-2.49(m,2H),3.2-3.8(m,4H),6.7-7.0(m,3H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.1(d,1H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：98.11%；質量(M+1): 525.15。
實施例6.　製備式Ih化合物：

合成中間物XLII。在室溫下將氮氣吹掃通過芳基溴化物(XLI，2.15 mmol)於1,4-二噁烷(20 ml)中的經攪拌之溶液30分鐘。將BINAP(0.134 gm，0.215 mmol)、乙酸鈀(0.0096 g，0.043 mmol)及碳酸銫(1.40 gm，4.3 mmol)添加至反應混合物中且再持續氮氣吹掃20分鐘，最後添加二胺(XL，2.15 mmol)並在氮氣氛圍下在100℃下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中，用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。用鹽水(20 ml)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮。接著藉由管柱層析(60-120矽膠)，使用20%乙酸乙酯-己烷純化粗產物，得到化合物XLII(40-60%)。
合成式Ih化合物：在0℃下在氮氣氛圍下向羧酸(VIII，0.61 mmol)的經攪拌之DMF溶液中添加EDCI(0.129 gm，0.671 mmol)、HOBt(0.91 gm，0.671 mmol)及DIPEA(0.31 ml，1.83 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。接著在0℃下添加胺(XLII，0.61 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。反應完成(藉由TLC監測)後，將反應混合物傾入1.0 M HCl中且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO₃溶液洗滌有機層，經NaSO₄脫水並過濾。藉由旋轉蒸發移除溶劑且藉由矽膠層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)或製備型HPLC分離產物，得到呈灰白色固體狀之產物(40-60%)。
藉由上述方法使用適當胺XL產生以下化合物。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物223)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 1.2(d,3H),2.5-2.55(m,2H),2.6-2.69(m,1H),3.0-3.2(m,4H),3.8(s,3H),6.8-7.0(d,4H),7.1-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：99.04%；質量(M+1): 517.40。
N-(4-((2R,6S)-4-(2-甲氧基苯基)-2,6-二甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物222)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 1.2-1.4(s,6H),2.4-2.49(m,2H),2.6-2.69(m,2H),3.0-3.2(m,2H),3.8(s,3H),4.2(bs,1H),6.8-7.0(d,4H),7.1-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：99.74%；質量(M+1):531.40。
實施例7.　製備式Ii化合物：
其中R¹為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R³為氯、氟、CF₃或OCF₃；且R⁴為烷基或苯基。
合成中間物XLIV。在0℃下向酸VIII(6.09 mmol)之DMF溶液中添加PyBoP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)-鏻)(4.75 gm，9.14 mmol)且攪拌其5分鐘。接著在相同溫度下在N₂氛圍下將經Boc保護之哌/經取代之哌 I(1.13 gm，6.09 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2:8)純化殘餘物，以66%產率得到產物XLIV。
合成中間物XLV。向MeOH‧HCl之溶液中添加經Boc保護之胺XLIV(4.03 mmol)且攪拌所得混合物1小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用水洗滌，隨後添加NaHCO₃且用DCM萃取。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下蒸發，得到產物XLV(94.30%產率)。
合成式Ii化合物。在室溫下向胺XLV(0.25 mmol)及適當醛(0.27 mmol)於DCM中之溶液中添加乙酸(0.2 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。接著將三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB)(0.26 gm，1.26 mmol)添加至反應混合物中且在50℃下攪拌所得混合物1小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水洗滌，經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2:8)純化殘餘物，以32-45%產率得到產物。
藉由上述方法使用適當經N-Boc保護之哌 I及酸VIII產生以下化合物。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物341)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.2-2.6(m,4H),2.8(s,2H),3.2-3.5(m,2H),3.6-3.8(m,2H),6.9-7.3(m,9H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.3(m,2H),9.0(m,1H)；HPLC純度：98.15%；質量(M+1): 503.76。
N-(4-(4-((1H-吡唑-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物384)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4 (m,2H),2.65(s,2H),3.2-3.6(m,6H),6.1(s,1H),7.0-7.2(m,4H),7.4(s,1H),7.6-7.8(m,3H),8.3(d,1H),8.4(d,1H),8.5(d,1H),9.0(m,1H),10.4(s,1H),12.6(s,1H)；HPLC純度：96.98%；質量(M+1): 477.30。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物394)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ )δ: 2.2-2.6(m,4H),2.4-2.49(m,2H),3.2-3.8(m,4H),6.7-7.0(m,3H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.1(d,1H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：98.11%；質量(M+1): 525.15。
N-(4-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物385)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ )δ: 2.2-2.4(m,2H),2.6(s,2H),3.2-3.6(m,6H),6.1(s,1H),7.0-7.2(m,4H),7.4(s,1H),7.6(s,1H),7.7(m,2H),8.3(d,1H),8.4(d,1H),8.5(d,1H),9.0(m,1H),10.4(s,1H),12.7(s,1H)；HPLC純度：99.42%；質量(M+1): 477.30。
N-(4-(4-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物386)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),3.2-3.4(s,2H),3.4-3.6(m,3H),6.1(s,1H),6.9(s,1H),7.0-7.2(m,4H),7.5(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.3(d,3H),8.4(d,1H),8.5(d,1H),9.0(m,1H),10.45(s,1H),12.9(s,1H)；HPLC純度：99.31%；質量(M+1): 477.40。
N-(3-氟-4-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物420)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),3.0-3.2(m,2H),3.4(s,2H),3.5-3.6(m,2H),6.9-7.4(m,7H),7.5-7、7(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：98.69%；質量(M+1): 523.3。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物421)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4 (m,4H),3.0-3.2(m,2H),3.4(s,2H),3.5-3.6(m,2H),6.9-7.4(m,6H),7.5-7.7(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：95.95%；質量(M+1): 541.3。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物422)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),3.0-3.2(m,2H),3.4(s,2H),3.5-3.6(m,2H),6.9-7.4(m,6H),7.5-7.7(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：92.56%；質量(M+1): 557.6。
N-(3-氟-4-(4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物423)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),3.0-3.2(m,2H),3.4(s,2H),3.5-3.6(m,2H),6.9-7.1(m,2H),7.2-7.4(m,3H),7.5-7.7(m,2H),8.2-8.25(d,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1-9.2(m,1H),10.78(s,1H)；HPLC純度：98.93%；質量(M+1): 559.5。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物424)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.1-0.2(m,2H),0.35-0.45(m,2H),0.8-0.9(m,1H),2.0-2.4(m,6H),3.0-3.2(m,2H),3.4-3.6(m,2H),6.9-7.2(m,3H),7.59-7.7(m,2H),8.2-8.25(d,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1-9.2(m,1H),10.78(s,1H)；HPLC純度：98.95%；質量(M+1): 469.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物425)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.4-1.5(m,1H),1.8-2.0(m,1H),2.0-2.4(m,7H),3.0-3.2(m,2H),3.4-3.6(m,7H),6.9-7.2(m,3H),7.59-7.7(m,2H),8.2-8.25(d,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1-9.2(m,1H),10.78(s,1H)；HPLC純度：99.36%；質量(M+1): 499.3。
N-(3-氯-4-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物426)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,2H),3.0(s,2H),3.4-3.6(m,4H),7.0-7.2(m,6H),7.59-7.7(m,2H),8.2-8.25(d,1H),8.4-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.12%；質量(M+1): 557.45。
N-(3-氯-4-(4-(環丙基甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物427)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.1-0.2(m,2H),0.3-0.4(m,2H),0.8-0.85(m,1H),2.2-2.4(m,6H),3.0(s,2H),3.5-3.6(m,2H),7.0-7.2(m,3H),7.59-7.7(m,2H),8.2-8.25(d,1H),8.4-8.6(m,2H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.57%；質量(M+1): 485.5。
N-(3-氯-4-(4-(環戊基甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物428)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.2(m,2H),1.4-1.6(m,6H),2.2-2.4(m,7H),3.0(s,2H),3.5-3.6(m,2H),7.0-7.2(m,3H),7.59-7.7(m,2H),8.2-8.6(m,2H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.40%；質量(M+1): 513.45。
N-(3-氯-4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物429)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2-1.5(m,1H),1.8-2.0(m,1H),2.0-2.4(m,8H),3.0(m,2H),3.5-3.8(m,5H),7.0-7.2(m,3H),7.59-7.7(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(S,1H)；HPLC純度：95.96%；質量(M+1)：515.45。
N-(3-氯-4-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物431)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),2.9-3.2(s,2H),3.4-3.7(m,4H),7.0-7.2(m,5H),7.3-7.4(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：98.11%；質量(M+1): 539.50。
N-(3-氯-4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物432)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),2.9-3.2(s,2H),3.4-3.7(m,4H),7.0-7.2(m,5H),7.3-7.4(m,1H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：97.27%；質量(M+1): 573.45。
N-(3-氯-4-(4-(2,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物433)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),2.9-3.2(s,2H),3.4-3.7(m,4H),7.0-7.2(m,3H),7.3-7.4(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.17%；質量(M+1): 575.45。
N-(3-氯-4-(4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物434)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),2.9-3.2(s,2H),3.4-3.7(m,4H),7.0-7.2(m,5H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.55%；質量(M+1): 575.50。
N-(3-氟-4-(4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物435)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.2(m,1H),1.3-1.56(m,5H),1.6-1.7(m,1H),2.2-2.4(m,6H),2.9-3.4(m,3H),3.7-3.8(m,1H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：95.44%；質量(M+1): 513.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物436)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.2(m,3H),1.56-1.6(m,3H),2.2-2.6(m,5H),2.99-3.4(m,5H),3.6-3.8(m,3H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：93.35%；質量(M+1): 513.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物437)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.4-1.45(m,1H),1.7-2.0(m,3H),2.2-2.6(m,6H),2.99-3.2(m,2H),3.4-4.0(m,5H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：97.02%；質量(M+1): 499.3。
N-(3-氯-4-(4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物439)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.8(m,6H),2.1-2.7(m,6H),3.0-3.8(m,7H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H)10.6(s,1H)；HPLC純度：95.14%；質量(M+1): 529.4。
N-(3-氯-4-(4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物440)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.8(m,4H),2.1-2.5(m,7H),2.7-3.85(m,8H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H)10.6(bs,1H)；HPLC純度：96.39%；質量(M+1): 529.4。
N-(3-氯-4-(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物441)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.6-2.0(m,4H),2.1-3.0(m,7H),3.4-4.0(m,6H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H)10.6(bs,1H)；HPLC純度：97.11%；質量(M+1): 515.3。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物390)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 2.3-2.4(m,4H),2.8(s,2H),3.4-3.6(m,4H),7.2-7.4(m,2H),7.5-7.8(m,4H),8.2-8.6(m,5H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：97.9%；質量(M+1): 590.0。
N-(4-(4-(環丙基甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物301)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 0.1(m,2H),0.4(m,2H),0.8(m,1H),2.2(d,2H),(2.4-2.6(m,4H),3.2-3.6(m,3H),7.3(d,2H),7.5(d,1H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H),10(bs,1H)；HPLC純度：98.12%；質量(M+1): 535.0。
N-(4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物302)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 0.6(m,2H),0.9(m,2H),0.8(m,1H),2.5(m,6H),3.0(m,2H),3.6(m,1H),3.7(m,4H),7.2(m,2H),7.5(d,1H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H),10(bs,1H)；HPLC純度：97.93%；質量(M+1): 565.0。
N-(4-(4-苯乙基哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物303)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.4-2.6(m,4H),2.7(m,4H),3.2(m,2H),3.7(m,2H),7.1-7.4(m,7H),7.6(s,1H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.67%；質量(M+1): 585。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物304)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.4(m,4H),3.0(m,2H),4.6(m,4H),3.7(m,2H),7.3(m,2H),7.5(m,2H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：97.7%；質量(M+1): 590。
N-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物305)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.4(m,4H),3.4(m,6H),3.8(s,3H),7.0(m,1H),7.3(m,2H),7.5(m,1H),7.7(m,2H),8.3(m,4H),8.6(m,1H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：98.7%；質量(M+1): 602。
N-(4-(4-(2,3-二氯苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物306)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.4(m,4H),3.4(m,2H),3.8(m,4H),7.2-7.4(m,6H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99%；質量(M+1): 639。
N-(4-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物307)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.4(m,4H),3.2(s,2H),3.6(m,4H),7.3(m,2H),7.6(m,2H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.24%；質量(M+1): 606。
N-(4-(4-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物308)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.4(m,4H),3.6(s,3H),3.7(s,2H),3.8(m,4H),6.8(m,2H),7.2(m,3H),7.5(m,1H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：96.97%；質量(M+1): 619。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物309)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.4(m,4H),3.2(s,2H),3.6-3.8(m,4H),7.2(m,2H),7.5(m,2H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),8.8(m,1H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：98.32%；質量(M+1): 640。
N-(4-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物310)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.4(m,4H),3.2(s,2H),3.6-3.8(m,4H),7.2(m,2H),7.5(m,2H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),8.8(m,1H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：97.32%；質量(M+1): 640。
N-(4-(4-(吡啶-4-基甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物328)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.2-2.8(m,4H),2.9(s,2H),3.2-3.7(m,4H),7.2(m,1H),7.6(m,4H),7.9(m,1H),8.1(m,1H),8.3(m,2H),8.6(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.67%；質量(M+1): 556.2。
N-(4-(4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物329)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.5(m,1H),1.8-2.0(m,3H),2.3-2.6(m,6H),3.6(s,2H),3.8(m,4H),4.0(m,1H),7.4(m,1H),7.6(m,3H),7.8(m,1H),8.0(m,1H),8.3(m,1H),8.5(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.77%；質量(M+1): 549.2。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物334)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),2.8(s,2H),3.2-3.6(m,2H),3.8(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,3H),7.8(m,4H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.88%；質量(M+1): 639.25。
N-(4-(4-(2-氟苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物335)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),2.8(s,2H),3.2-3.6(m,2H),3.8(m,2H),7.2(m,6H),7.5(m,1H),7.8(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.63%；質量(M+1): 589.35。
N-(4-(4-(環戊基甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物336)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 1.0(m,2H),1.5(m,4H),1.6(m,2H),2.0(m,1H),2.3(s,2H),2.2-2.5(m,4H),3.2-3.6(m,4H),7.2(m,2H),7.5(m,1H),7.7(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.92%；質量(M+1): 563.40。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物337)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),3.1(s,2H),3.2-3.6(m,4H),7.0(m,2H),7.1(m,3.0),7.5(m,1H),7.7(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：97.29%；質量(M+1): 589.40。
N-(4-(4-(4-氯苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物338)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),3.1(s,2H),3.2-3.6(m,4H),7.3(m,5.0),7.5(m,1H),7.7(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.95%；質量(M+1): 605.35。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物339)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),3.1(s,2H),3.2-3.6(m,4H),7.3(m,5.0),7.5(m,1H),7.7(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.20%；質量(M+1): 623.25。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物366)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2(s,4H),3.2-3.6(m,4H),3.9(m,2H),7.2(m,2H),7.5(m,1H),7.8(m,3H),8.3(m,2H),8.6-9.1(m,4H),10.0(s,1H)；HPLC純度：99.76%；質量(M+1): 640.40。
N-(4-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物367)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.6(m,4H),2.8(s,2H),3.2-3.6(m,4H),7.0-7.8(m,6H),8.3-8.6(m,5H),9.0(m,1H),10.0(s,1H)；HPLC純度：99.85%；質量(M+1)：606.30。
N-(4-(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物368)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.6(m,4H),2.8(s,2H),3.2-3.6(m,4H),7.0-7.8(m,7H),8.3-8.6(m,4H),9.0(m,1H),10.0(S,1H)；HPLC純度：99.38%；質量(M+1): 602.40。
N-(4-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物369)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),3.5(s,2H),3.2-3.4(m,4H),7.0(m,1H),7.2-7.3(m,3H),7.4-7.6(m,2H),7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.0(s,1H)；HPLC純度：99.17%；質量(M+1): 607.30。
N-(4-(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物373)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.3-2.5(m,4H),3.1-3.45(S,2H),3.5-3.6(m,4H),7.2-7.6(m,5H),7.7(m,2H),8.1(m,1H),8.3(m,2H),8.6(d,1H),9.0(m,1H),9.90(S,1H)；HPLC純度：97.46%；質量(M+1): 402.30。
N-(4-(4-(2,4-二氯苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物374)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.3-2.5(m,4H),3.1-3.40(m,4H),3.5-3.6(s,2H),7.2-7.8(m,7H),8.3(m,2H),8.6(d,1H),9.0(m,1H),9.90(bs,1H)；HPLC純度：99.16%；質量(M+1): 640.40。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物375)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,2H),2.8(S,2H),3.1-3.8(m,6H),7.2-7.4(m,5H),7.58(m,1H),7.75(m,2H),8.3(m,2H),8.6(d,1H),9.0(m,1H),9.90(bs,1H)；HPLC純度：98.91%；質量(M+1): 607.30。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物376)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.5 (m,4H),2.69(s,2H),3.2-3.8(m,4H),7.2-7.2(m,4H),7.58(m,2H),7.75(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),9.90(bs,1H)；HPLC純度：95.94%；質量(M+1): 623.25。
N-(4-(4-(3-氟苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物377)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),2.7(s,2H),3.2-3.8(m,4H),7.2-7.4(m,6H),7.58(m,1H),7.75(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),9.90(bs,1H)；HPLC純度：98.81%；質量(M+1): 589.35。
N-(4-(4-(3,4-二氟苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物378)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),2.8(s,2H),3.2-3.8(m,4H),7.18-7.2(m,2H),7.2-7.4(m,3H),7.58(m,1H),7.75(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.27%；質量(M+1):607.35。
N-(4-(4-(3-氯苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物379)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.5(m,4H),3.2-3.8(m,6H),7.18-7.4(m,6H),7.58(m,1H),7.75(m,2H),8.3(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：97.70%；質量(M+1): 607.25
N-(4-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物380)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,4H),2.67(s,2H),3.2-3.6(m,4H),6.9(s,1H),7.2-7.58(m,2H),7.75(m,4H),8.3(m,2H),8.6(d,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：98.55%；質量(M+1): 561.10。
N-(4-(4-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物381)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,2H),2.8(s,2H),3.2-3.6(m,6H),6.9(s,1H),7.2-7.58(m,2H),7.75(m,4H),8.3(m,3H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.39%；質量(M+1): 561.10。
N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物382)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.4(m,2H),2.6(s,2H),3.2-3.6(m,6H),6.1(s,1H),7.2-7.75(m,6H),8.3(m,3H),8.6(m,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：96.98%；質量(M+1): 561.10。
N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物389)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.7(m,2H),2.3(m,6H),2.5(m,2H),3.2-3.8(m,2H),7.1-7.3(m,7H),7.55(d,1H),7.78(m,2H),8.38(m,2H),8.6(d,1H),9.0(m,1H),9.9(bs,1H)；HPLC純度：89.93%；質量(M+1): 599.35。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物390)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.6(m,2H),2.8(s,2H),3.2-3.8(m,6H),7.2-7.3(m,2H),7.55(m,2H),7.78(m,3H),8.38(m,2H),8.6(d,2H),9.0(m,1H),9.9(bs,1H)；HPLC純度：96.54%；質量(M+1): 590.35。
N-(4-(4-(3,5-二氯苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物391)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.6(m,2H),2.8(s,2H),3.2-3.8(m,6H),7.2-7.3(m,4H),7.55(m,2H),7.78(m,2H),8.38(m,2H),8.6(d,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：96.54%；質量(M+1): 639.15。
N-(4-(4-(2,6-二甲氧基苯甲基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物392)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2-2.6(m,2H),2.8(s,2H),3.0-3.5(m,6H),3.8(s,6H)6.67(m,2H),7.2-7.3(m,3H),7.55(m,1H),7.78(m,2H),8.38(m,2H),8.6(d,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.67%；質量(M+1): 631.20。
(R)-N-(4-(4-(環丙基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物113)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.12(m,2H),0.4(m,2H),0.9(m,1H),2.0(s,2H),2.1-2.2(d,2H),2.6-3.2(m,2H),4.0(bs,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.69(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：99.84%；質量(M+1): 465.05。
(R)-N-(4-(4-(環戊基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物114)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(m,5H),1.4-1.5(m,4H),1.59-1.6(m,2H),1.9(s,2H),2.4(d,3H),2.6-2.8(m,2H),4.0(bs,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.69(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：99.94%；質量(M+1): 493.10。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物115)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.19(m,4H),1.45-1.5(m,1H),1.7-2.0(m,3H),2.0-2.2(m,2H),2.35-2.4(m,1H),2.6-2.8(m,2H),3.0(bs,1H),3.59-3.7(m,4H),7.0-7.15(m,4H),7.6-7.69(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.0(m,1H),10.46(bs,1H)；HPLC純度：98.25%；質量(M+1): 495.10。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2,3,4-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物118)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.16(s,3H),1.9-2.1(m,2H),2.5-2.7(m,2H),3.0-3.13(m,1H),3.5(s,2H),4.1(m,2H),7.1-7.4(m,6H),7.7-7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.0(s,1H),10.6-10.7(bs,1H)；HPLC純度：99.83%；質量(M+1): 555.35。
(R)-N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物119)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.21(q,1H),1.9-2.1(m,2H),2.5-2.8(m,3H),3.0-3.2(s,2H),3.4-3.6(m,2H),4.0(bs,1H),7.1-7.4(m,7H),7.6-7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.0(s,1H),10.6-10.7(bs,1H)；HPLC純度：99.64%；質量(M+1): 537.35。
(R)-N-(4-(4-(2,3-二甲氧基苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物130)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.18-1.95(d,3H),2.0(m,1H),1.8-2.1(m,2H),2.45-2.8(s,2H),2.99-3.2(m,1H),3.25-3.5(m,4H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),6.82-7.19(m,7H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.23(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.21%；質量(M+1): 561.40。
(R)-N-(4-(4-(4-氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物131)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.18-1.95(d,3H),2.0(m,1H),2.1(s,2H),2.45-2.8(m,1H),3.0-3.2(m,1H),3.8-4.0(m,4H),7.0-7.2(m,6H),7.22-7.4(m,2H),7.6-7.8(d,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.51%；質量(M+1): 519.35。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物120)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.9-2.15(m,2H),2.6-2.8(m,2H),3.0-3.2(m,2H),3.4(s,2H),4.0(bs,1H),7.4-7.5(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.0(s,1H),10.4(bs,1H)；HPLC純度：99.97%；質量(M+1): 555.25。
(R)-N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物125)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.23(m,1H),1.5(m,1H),1.6-1.7(m,2H),1.89-2.0(s,2H),2.7-3.2(m,4H),3.8-4.85(m,6H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.6(m,2H),7.69-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.96%；質量(M+1): 553.25。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2,3,6-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物132)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.12(d,3H),1.2(m,1H),1.8-2.1(m,2H),2.45-2.8(s,2H),2.85-3.2(m,1H),3.8-4.0(m,3H),7.0-7.2(m,5H),7.22-7.4(m,1H),7.6-7.8(d,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.18%；質量(M+1): 555.25。
(S)-N-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物134)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.8(d,2H),1.59-2.0(m,2H),2.3-2.5(s,2H),3.2-3.6(m,4H),7.0-7.4(m,8H),7.56-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.5(m,2H),9.1(m,1H)10.4(s,1H)；HPLC純度：99.88%；質量(M+1): 533.1。
(S)-N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-乙基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物136)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1-1.21(d,6H),1.82-2.1(m,2H),2.6(m,1H),2.8-3.2(s,2H),3.8-4.0(m,3H),7.0-7.2(m,7H),7.6-7.8(d,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.95%；質量(M+1): 551.3。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2,3,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物137)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.21(d,3H),1.23(m,1H),1.82-2.1(m,2H),2.5-2.8(S,2H),3.0-3.2(m,2H),3.4-3.6(m,2H),7.0-7.2(m,5H),7.4-7.45(m,1H),7.6-7.8(m,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.60%；質量(M+1): 555.3。
(S)-N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物138)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.96(d,3H),1.23(m,1H),1.82-2.1(m,2H),2.5-2.8(s,2H),3.0-3.2(m,2H),3.4-3.6(m,2H),7.0-7.2(m,5H),7.3(d,1H),7.4-7.45(m,1H),7.6-7.8(m,2H),8.25(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.98%；質量(M+1): 553.3。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物139)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.96(d,3H),1.23(m,1H),1.5(m,1H),1.8-2.0(m,3H),2.15-2.44(s,2H),2.8-3.1(m,4H),3.6-3.8(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.25-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：92.25%；質量(M+1): 495.35。
(S)-N-(4-(4-(環戊基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物140)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.23(m,3H),1.45-1.6(m,4H),1.61-1.8(m,3H),1.86-2.2(m,5H),2.6-3.2(s,2H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.25-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.35%；質量(M+Na): 515.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2,3,6-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物141)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.15(d,3H),1.23(m,1H),1.86-2.2(m,2H),2.6-3.2(s,3H),7.0-7.2(m,5H),7.4-7.8(m,3H),8.25-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.77%；質量(M+1): 555.05。
(S)-N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物142)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.86-2.2(m,2H),2.6-3.2(m,1H),3.0-3.2(s,2H),3.3-4.0(m,4H),7、0-7.2(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.25-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.80%；質量(M+1): 537.30。
(S)-N-(4-(4-(2-氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物143)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.23(m,1H),1.86-2.2(m,2H),2.6-3.2(s,2H),3.0-3.2(m,2H),3.3-3.6(m,2H),7.0-7.2(m,6H),7.3-7.4(m,2H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.56%；質量(M+1): 519.10。
(S)-N-(4-(4-(環丙基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物144)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.12-0.2(d,2H),0.2-0.24(m,2H),0.8-0.86(m,1H),1.1(d,3H),1.23(m,1H),1.8-2.2(m,4H),2.7-3.2(s,2H),3.6-4.0(m,2H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.91%；質量(M+1): 465.35。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物145)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1(d,3H),1.23(m,1H),1.8-2.2(s,2H),2.7-3.2(m,4H),3.4-3.6(m,2H),7.0-7.2(m,4H),7.4-7.6(m,1H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.12%；質量(M+1): 465.35。
(S)-N-(4-(4-(2,3-二甲氧基苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物146)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1(d,3H),1.23(m,1H),1.8-2.2(s,2H),2.6-3.2(m,3H),3.3-3.5(m,3H),3.7(s,3H),3.8(s,3H),7.0-7.2(m,7H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：97.84%；質量(M+1): 561.40。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物147)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1(d,3H),1.5(m,1H),1.76-2.2(m,5H),2.3-2.4(s,2H),2.8-3.2(m,4H),3.6-4.0(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：97.78%；質量(M+1): 495.40。
N-(4-(4-(2-甲氧基苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物224)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1(d,3H),2.5(m,1H),3.0-3.4(m,4H),3.7(s,3H),3.8-4.0(s,2H),6.8-7.2(m,8H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.69%；質量(M+1): 517.35
N-(4-(4-(2-甲氧基苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物148)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.1(d,3H),1.8-2.2(s,2H),2.6-3.2(m,3H),3.8-4.0(m,4H),7.0-7.2(m,5H),7.36-7.4(m,1H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.69%；質量(M+1): 555.0。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物149)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.8-2.2(m,2H),2.6-2.8(S,2H),3.0-3.2(m,1H),3.6-3.86(m,4H),7.0-7.3(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(S,1H)；HPLC純度：99.97%；質量(M+1): 554.95。
(R)-N-(4-(4-(2-氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物150)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.8-2.2(m,2H),2.6-2.85(s,2H),3.0-3.2(m,1H),3.8-4.0(m,4H),7.0-7.5(m,8H),7.7-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.67%；質量(M+1): 519.05。
(R)-N-(4-(4-(環己基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物151)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.8-0.9(d,3H),1.0-1.4(m,8H),1.5-1.6(m,2H),1.61-1.8(m,9H),2.0-2.1(4H),2.6-2.85(s,2H),3.0-3.2(m,1H),4.0-4.1(m,1H),7.0-7.4(m,4H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.85%；質量(M+1): 507.40。
(S)-N-(4-(4-(4-氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物152)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.21-1.3(m,1H),1.8-2.1(m,2H),2.6-2.85(s,2H),3.0-3.2(m,1H),3.4-3.5(m,3H),7.0-7.4(m,8H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：97.31%；質量(M+1): 519.35。
(S)-N-(4-(4-(環己基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物153)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.8-0.9(m,2H),1.21-1.3(m,6H),1.4-1.42(m,1H),1.6-1.8(m,6H),1.96-2.12(m,3H),2.5-2.6(s,2H),3.6-3.8(m,2H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.20%；質量(M+1): 507.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2,3,4-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物154)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.21-1.3(d,3H),1.8-2.1(m,2H),2.5-2.8(s,2H),3.0-3.4(m,1H),3.8-4.0(m,4H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.99%；質量(M+1): 555.35。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物155)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.21-1.3(d,3H),1.8-2.1(m,3H),2.6-2.8(s,2H),3.0-3.4(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.8-4.0(m,1H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.65%；質量(M+1): 575.05。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物156)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.21(d,3H),1.23-1.3(m,1H),1.31-1.4(m,3H),1.59-1.6(m,2H),1.8-2.1(m,4H),2.1-2.2(s,2H),2.6-2.8(m,2H),3.0-3.4(m,3H),3.8-4.0(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：94.56%；質量 (M+1): 509.05。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物163)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.4(m,7H),1.56-1.6(m,2H),1.6-1.65(m,2H),2.0-2.4(s,2H),2.6-3.4(m,5H),3.8-3.9(m,3H),7.0-7.4(m,4H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：97.32%；質量(M+1): 509.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2,4,6-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物164)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.8-2.1(m,2H),2.6-2.7(s,2H),2.9-3.2(m,1H),3.6-4.0(m,4H),7.0-7.2(m,6H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：96.52%；質量(M+1): 544.7。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(4-氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物184)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.0(d,3H),2.0(m,1H),2.8-3、2(m,4H),3.5-3.6(m,2H),4.2(m,1H),7.0-7.4(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.81%；質量(M+1): 553.2。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物185)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.0(d,3H),1.99(m,1H),1、8-2.2(m,2H),2.6-3.6(m,4H),4.2(m,1H),4.6(s,1H),7.0-7.6(m,6H),7.61-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.85%；質量(M+1): 587.1。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(環戊基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物186)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.8(m,1H),1.2-1.4(m,7H),1.5-1.6(m,6H),1.8-2.0(m,3H),2.0-2.2(m,2H),4.2(m,1H),4.6(m,1H),7.0-7.2(m,3H),7.61-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.85%；質量(M+1):527.6。
N-(3-氯-4-((2S)-2-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物187)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.8(m,1H),1.0-1.4(m,4H),1.5-1.6(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.4(m,3H),2.8-3.0(m,2H),3.3-3.4(m,1H),3.6-3.7(m,3H),4.2(m,1H),4.6(m,1H),7.0-7.2(m,3H),7.61-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：94.53%；質量(M+1): 529.55。
(S)-N-(3-氯-4-(2-甲基-4-(2,4,6-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物188)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.8(m,1H),1.0-1.3(m,4H),1.8-2.0(m,2H),2.6-2.8(m,1H),3.4(s,2H),4.0-4.1(m,1H),4.55-4.6(m,1H),7.0-7.2(m,5H),7.61-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.17%；質量(M+1): 589.55。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(2,3,4-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物189)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.3(d,6H),1.8-2.0(m,2H),2.6-3.0(m,4H),3.6-3.8(m,2H),7.0-7.4(m,6H),7.61-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：97.92%；質量(M+1): 569.3。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(2,3,6-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物190)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 1.3(d,3H),1.4(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.6-2.6(m,2H),3.0-3.4(s,2H),4.0(m,1H),7.0-7.2(m,5H),7.3-7.4(m,1H),7.61-7.8(m,3H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：99.36%；質量(M+1): 569.3。
N-(4-((2R)-4-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物191)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.3 (d,6H),1.8-2.0(m,3H),2.2-2.4(m,1H),2.8-3.2(m,3H),3.6-4.8(m,1H),7.0-7.6(m,6H),7.61-7.8(m,3H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.6(s,1H)；HPLC純度：94.03%；質量(M+1): 567.5。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-(1-(2,3,6-三氟苯基)乙基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物192)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.3(d,6H),1.4-1.6(m,3H),1.8-2.2(m,2H),2.8-3.2(m,4H),3.6-4.8(m,2H),7.0-7.5(m,6H),7.61-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.39%；質量(M+1): 569.55。
(S)-N-(4-(4-(環丁基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物207)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,3H),1.5-1.6(m,2H),1.8-1.85(m,3H),2.0-2.1(m,3H),2.2-2.4(m,4H),2.6-2.99(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：99.03%；質量(M+1): 479.3。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物225)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.6(m,6H),1.8-2.4(m,6H),2.6-3.0(m,3H),3.4-3.8(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.8(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.37%；質量(M+1): 495.10
N-(4-((2S)-2R-甲基-4-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物211)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0(d,3H),1.2-1.8(m,6H),2.0-2.4(m,3H),2.6-3.0(m,3H),3.4-4.0(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.8(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.80%；質量(M+1): 495.20。
N-(4-((R)-2-甲基-4-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物212)。
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0(d,3H),1.2-1.8(m,6H),2.0-2.4(m,3H),2.6-3.0(m,3H),3.4-4.0(m,4H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.8(m,2H),8.0-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.80%；質量(M+1): 495.20。
(R)-及(S)-N-(4-(4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物444及445)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.5(m,1H),1.9(m,1H),2.2-2.4(m,7H),3.3(m,5H),3.56-3.8(m,3H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.3(d,1H),8.4(d,1H),8.5(d,1H),9.1-9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99%；R_T 31.15 min及36.57 min；質量(M+1): 481.20。
實施例8.　製備式Ij化合物：
合成中間物LI。在室溫下在N₂氛圍下向適當胺L(9.6 mmol)於DCM與吡啶之混合物(1:1)中的溶液中添加磺醯氯XLIX(12.1 mmol)。攪拌所得混合物16小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水、接著1 N HCl洗滌。隨後有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮，以78%產率得到產物LI。
合成中間物LII。向磺醯胺LI(9.5 mmol)於THF及水(1:1)中之溶液中添加LiOH(4.7 mmol)且在80℃下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，用EtOAc洗滌粗混合物。用檸檬酸酸化水層並過濾。用Et₂O洗滌由此獲得之固體且在減壓下與甲苯共沸，得到酸LII(75%產率)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
合成中間物LIII。在0℃下向酸LII(6.09 mmol)之DMF溶液中添加PyBoP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參(二甲基胺基)-鏻)(4.75 gm，9.14 mmol)且攪拌其5分鐘。接著在相同溫度下在N₂氛圍下將經Boc保護之哌/經取代之哌 XXIX(1.13 gm，6.09 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，並在減壓下蒸發。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，1:9)純化殘餘物，以56%產率得到產物LIII。
合成中間物LIV。向MeOH‧HCl之溶液中添加經Boc保護之胺LIII(4.03 mmol)且攪拌所得混合物1小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用水洗滌，隨後添加NaHCO₃且用DCM萃取。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下蒸發，得到產物LIV(84%產率)。
合成式Ij化合物。在室溫下向胺LIV(0.25毫莫耳)及適當醛(0.27 mmol)於DCM中之溶液中添加乙酸(0.2 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。接著將STAB(0.26 gm，1.26 mmol)添加至反應混合物中且在50℃下攪拌所得混合物2小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水洗滌，經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，2:8)純化殘餘物，以22-45%產率得到產物。
根據上述方法，用適當胺L及適當醛製備以下化合物。
N-(5-(4-(環丙基甲基)哌-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-磺醯胺(XIV-1)(化合物411)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.1-0.15(m,2H),0.4-0.6(m,2H),08-0.85(m,1H),2.2-2.3(m,2H),2.4-2.8(m,4H),3.6-3.8(m,4H),3.99-4.0(m,2H),7.5-7.7(m,4H),8.3-8.5(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.67%；質量(M+1): 452.5。
N-(5-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-磺醯胺(化合物412)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.3(s,2H),2.35-2.4(m,4H),3.4-3.6(m,4H),7.0-7.4(m,4H),7.6-7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.3-8.5(m,3H),8.9-9.0(m,1H)；HPLC純度：99.86%；質量(M+1): 506.4。
N-(5-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-磺醯胺(化合物413)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.35-2.7(m,4H),3.4-3.59(m,4H),3.6-3.8(s,2H),6.6-7.0(m,3H),7.5-7.7(m,4H),8.3-8.5(m,4H),8.9-9.0(m,1H)；HPLC純度：93.78%；質量(M+1): 524.5。
N-(6-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-磺醯胺(化合物414)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.35-2.7(m,4H),3.4-3.59(m,4H),3.6-3.8(s,2H),6.6-7.0(m,4H),7.4-7.8(m,3H),8.0-8.4(m,4H),8.9-9.0(m,1H)；HPLC純度：96.0%；質量(M+1): 524.3。
N-(6-(4-(環丙基甲基)哌-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-磺醯胺(化合物415)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.9-1.0(m,2H),1.2-1.4(m,4H),1.6-1.8(m,3H),3.4-3.59(m,1H),3.9-4.3(m,5H),7.2-7.75(m,9H),8.2-8.4(m,1H)；HPLC純度：99.35%；質量(M+1):452.3。
N-(6-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-磺醯胺(化合物416)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.2-2.7(m,4H),3.2-3.8(m,8H),7.0-7.5(m,4H),7.56-7.8(m,3H),8.2-8.4(m,4H),8.6-8.8(m,1H),9.1-9.2(m,1H)；HPLC純度：99.85%；質量(M+1): 506.3。
N-(5-(4-(環丙基甲基)哌-1-羰基)吡-2-基)喹啉-8-磺醯胺(化合物451)
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.2(m,2H),0.6(m,2H),0.8-1.0(m,1H),1.2(s,2H),2.5-2.8(m,4H),3.1-3.8(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2(m,1H),8.2-8.6(m,4H),9.0(m,1H)；HPLC純度：94.0%；質量(M+1): 453.25。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲醯基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物345)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.5-2.8(m,4H),3.1-3.8(m,6H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,4H),9.0(m,1H)；HPLC純度：97.74%；質量(M+1): 537.40。
N-(5-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)吡-2-基)喹啉-8-磺醯胺(化合物452)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.5-2.8(m,6H),3.1-3.6(m,4H),3.5-3.8(s,2H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,3H),8.2-8.6(m,4H),8.8-8.85(m,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：92.85%；質量(M+1): 507.30。
實施例9.　製備式Ik化合物：
其中L為-(CR^cR^c)_m-；且R¹為烷基、碳環基或芳基。
合成 N ¹ -(4-硝基苯甲醯基)-2,6-二甲基哌 (LVI)。向維持在室溫下及氬氣氛圍下的2,6-二甲基哌(LV，5.0 g，43.8 mmol)於無水THF(50 mL)中的經攪拌之溶液中添加2.5 M n-BuLi之THF溶液(38.54 mL，96.36 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘後，添加三甲基矽烷氯化物(5.5 mL，43.8 mmol)且攪拌反應混合物1小時，隨後添加4-硝基苯甲醯氯(7.8 gm，42.05 mmol)。10分鐘後，用MeOH使反應混合物中止且在真空中蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到產物LVI(10.37 gm，90%產率)： N ¹ -(4-硝基苯甲醯基)-2,6-二甲基哌 (LVII)之N ⁴ -烷基化。在室溫下向胺LVI(0.5 gm，1.9 mmol)及適當醛(2.28 mmol)於二氯乙烷中之溶液中添加乙酸(0.2 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。接著將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2 gm，5.7 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，濃縮粗混合物，用DCM稀釋，用水洗滌，經Na₂SO₄脫水，在減壓下濃縮且藉由管柱層析(矽膠，60-120目)純化，以50-60%產率得到產物LVII。
N ⁴ -烷基- N ¹ -(4-硝基苯甲醯基)-2,6-二甲基哌 (LVIII)之還原。向硝基化合物(LVII，1.10 mmol)於15 ml乙醇及乙酸乙酯(1:1)中之溶液中添加SnCl₂(0.418 gm，2.2 mmol)且在60℃下攪拌混合物隔夜。藉由添加10 ml飽和NaHCO₃溶液來中止混合物且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。用鹽水溶液洗滌合併之有機層，經無水Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮，以50-55%產率得到胺產物LVIII。
合成式Ik化合物。在室溫下在N₂氛圍下向胺(LVIII，0.55 mmol)於DCM與吡啶之5 mL混合物(1:1)中的溶液中添加8-喹啉磺醯氯(0.14 gm，0.61 mmol)。攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水、接著1 N HCl洗滌。有機層隨後經Na₂SO₄脫水，在減壓下濃縮，以50-65%產率得到產物。
藉由上述方法使用適當醛產生以下化合物。
N-(5-(4-(4-氟苯甲基)哌-1-羰基)吡-2-基)喹啉-8-磺醯胺(化合物195)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.1-0.15(m,2H),0.3-0.4(m,2H),0.8-0.9(m,1H),1.1-1.4(d,6H),1.99-2.3(m,4H),2.4-3.0(m,2H),3.8-4.2(d,2H),7.0-7.2(m,4H),7.61-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.46%；質量(M+1): 479.50。
N-(4-(2,6-二甲基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物204)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.3(d,6H),1.4-1.6(m,2H),1.9-2.67(m,8H),3.6-3.8(m,3H),3.99-4.0(m,2H),7.0-7.27(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.92%；質量(M+1): 509.5。
N-(4-(4-(環己基甲基)-2,6-二甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物198)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.9-1.0(m,2H),1.1-1.4(m,11H),1.45-1.5(m,2H),1.55-1.75(m,5H),1.8-2.1(m,4H),2.2-2.7(m,2H),3.99-4.0(m,3H),7.0-7.2(m,4H),7.55-7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.53%；質量(M+1): 521.60。
N-(4-(4-(4-氟苯甲基)-2,6-二甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物196)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.1-0.15(m,2H),1.0-1.4(d,6H),1.99-2.3(m,2H),2.4-2.8(m,2H),3.3-3.6(s,2H),4.19-4.2(m,1H),6.9-7.2(m,6H),7.23-7.4(m,2H),7.55-7,7(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.02%；質量(M+1): 533.55。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)-2,6-二甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物194)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,6H),1.3(m,2H),2.0-2.4(m,2H),2.4-2.6(s,2H),3.2-3.6(s,2H),7.0-7.5(m,7H),7.61-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.34%；質量(M+1):551.55。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2,6-二甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物197)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.4(d,6H),2.0-2.2(m,2H),2.4-2.6(m,2H),3.5(s,2H),3.9-4.0(m,2H),7.23-7.4(m,6H),7.55-7.8(m,3H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：95.27%；質量(M+1): 567.50。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(2,3,6-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物199)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.2(d,6H),1.1-1.4(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.4-2.6(m,2H),3.6(s,2H),7.0-7.2(m,4H),7.55-7.8(m,3H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.82%；質量(M+1): 569.55。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(2,3,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物200)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.2(d,6H),1.25-1.4(m,4H),2.0-2.2(m,2H),2.4-2.6(m,2H),3.6(s,2H),7.0-7.2(m,4H),7.4-7.5(m,1H),7.6-7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：99.92%；質量(M+1):569.55。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物201)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.2(d,6H),1.3-1.4(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.4-2.6(m,1H),3.6(s,2H),3.99-4.0(m,1H),7.0-7.4(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.13%；質量(M+1): 569.5。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物202)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.2(d,6H),1.3-1.4(m,1H),2.0-2.2(m,3H),3.6(s,2H),3.99-4.0(m,2H),7.0-7.27(m,6H),7.6-7.8(m,2H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.21%；質量(M+1): 569.6。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(2,4,5-三氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物203)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.4(d,6H),2.0-2.2(m,2H),2.5-2.7(m,2H),3.6(S,2H),3.99-4.0(m,2H),7.0-7.27(m,6H),7.4-7.8(m,4H),8.3-8.6(m,3H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：98.34%；質量(M+1): 569.5。
實施例10：製備式11化合物：
其中R¹為烷基或芳基；且L為-(CR^cR^c)_m-。
合成4-(4-硝基苯甲醯基)哌 -2-酮(LXI)。將EDCI(0.394 gm，2.05 mmol)及HOBT(0.276 gm，2.05 mmol)添加至4-硝基苯甲酸(LX，0.253 gm，2.05 mmol)的經攪拌之無水DMF溶液中。將混合物之溫度降至0℃，此時在氮氣氛圍下添加DIPEA(1.14 ml，6.15 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加2-哌酮(LIX，2.05 mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌6小時。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×25 ml)萃取。用水(3×10 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並經旋轉蒸發器濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(60-120矽膠，乙酸乙酯：己烷，4:6)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之純產物LXI(0.3 gm，60%)。
合成中間物LXII。將4-(4-硝基苯甲醯基)哌-2-酮(LXI)(0.1 gm，0.4 mmol)之無水DMF溶液冷卻至0℃且在氮氣氛圍下添加氫化鈉(0.02 gm，0.48 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著在0℃下向該混合物中添加適當烷基溴(R¹-L-Br)(0.4 mmol)且在室溫下攪拌24小時。反應完成後，藉由添加水(10 mL)中止反應混合物，用乙醚(100 mL)稀釋，用水(2×25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水且在真空中濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60:120；乙酸乙酯：己烷，3:7)純化粗產物，以65-72%產率得到產物LXII。
合成中間物LXIII。向化合物LXII(0.77 mmol)於15 mL甲醇中之溶液中添加鐵粉(0.215 gm，3.85 mmol)及濃鹽酸(0.2 mL)。接著將混合物加熱至60℃且攪拌6小時。反應完成後，蒸發溶劑，向殘餘物中添加10 mL飽和碳酸氫鈉溶液且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉脫水並在減壓下濃縮，以60-70%產率得到胺LXIII。
合成式1l化合物。在0℃下向胺LXIII(0.26 mmol)於5 mL之吡啶與二氯甲烷之1:1混合物中的經攪拌之溶液中添加8-喹啉磺醯氯(XLIX；0.066 gm，0.29 mmol)。在室溫下攪拌混合物6小時。反應完成後，在減壓下濃縮混合物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，用稀HCl(10 mL)、水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120；2% MeOH-DCM)純化粗產物，以55-60%產率得到呈灰白色固體狀之純產物。
根據上述方法使用適當烷基溴製備以下化合物。
N-(4-(4-(環丙基甲基)-3-側氧基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物215)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 0.2-0.4(m,2H),0.45-0.8(m,2H),1.0(m,1H),2.6-2.8(s,2H),3.2-3.4(m,2H),3.5-4.0(m,4H),7.2-7.4(m,4H),7.4-7.6(m,2H),8.0-8.4(m,3H),8.79-8.8(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：94.48%；質量(M+1): 465.2。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲基)-3-側氧基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物216)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 3.2-4.0(m,6H),4.5(s,2H),7.0-7.4(m,7H),7.4-7.6(m,2H),8.0-8.4(m,3H),8.79-8.8(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：97.06%；質量(M+1): 537.45。
實施例11：製備式Im化合物：
其中R¹為芳基或碳環基；且L為-(CR^cR^c)_m-。
合成(2R,5S)-1-苯甲基-5-(苯甲基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(LXV)。向內消旋-2,5-二溴己二酸二乙酯(LXIV，0.00069 mol，250 mg)於甲苯(5 mL)中的經攪拌之溶液中添加苯甲胺(0.0021 mol，0.234 mL)且在85℃下加熱反應混合物16小時。反應完成(藉由TLC檢查)後，冷卻反應混合物且過濾所形成之固體。在減壓下濃縮濾液，留下呈淺黃色液體狀之產物。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，2:8)純化殘餘物，以72%產率得到吡咯啶-2,5-甲酸二乙酯。
在氮氣氛圍下向吡咯啶-2,5-甲酸二乙酯(0.000327 mol，100 mg)於二甲苯(5 mL)中的經攪拌之溶液中添加苯甲胺(0.000327 mol，0.035 mL)且在回流下加熱18小時。反應完成(藉由TLC檢查)後，冷卻反應混合物並在減壓下濃縮，留下呈黃色液體狀之產物。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，4:6)純化殘餘物，以50%產率得到產物LXV。
合成3-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2,4-二酮(LXVI)。在210-220℃下，在大氣壓下，在攪拌下加熱1-苯甲基-5-(苯甲基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(LXV，0.00122 mol，450 mg)3小時且收集所形成之乙醇。反應完成(藉由TLC檢查)後，在室溫下冷卻反應混合物且藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，2:8)純化殘餘物，以40-45%產率得到3,8-二苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2,4-二酮。
在室溫下用10% Pd-C(8 mg)氫化含有幾滴HCl之3,8-二苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2,4-二酮(0.00025 mol，80 mg)於MeOH(2 mL)中的經攪拌之溶液4小時。反應完成(藉由TLC檢查)後，經矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，6:4)純化粗殘餘物，以80%產率得到3-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2,4-二酮(LXVI)。
合成3-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(LXVII)。在0℃下在氮氣氛圍下將3-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2,4-二酮LXVI(0.00108 mol，250 mg)於無水乙醚(2 mL)中之溶液添加至LiAlH₄(122 mg，0.00315 mol)於無水乙醚(8 mL)中的經攪拌之懸浮液中。在室溫下回收反應浴且持續攪拌30小時。反應完成(藉由TLC檢查)後，用冷水中止反應混合物，接著攪拌1小時。用乙醚(20 mL)稀釋反應混合物且用水洗滌有機層，經Na₂SO₄脫水，在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EA-己烷，1:1)純化粗殘餘物，以52%產率得到產物LXVII。
合成　3-苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(LXVIII)。向化合物LXVII(0.00108 mol，220 mg)於DCM(10 mL)中的經攪拌之溶液中添加Boc₂O(0.00108 mol，237 mg)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。用DCM(30 mL)稀釋反應混合物且用水洗滌。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮，得到粗產物LXVII，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
合成3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(LXIX)。在室溫下用10% Pd-C(15 mg)氫化化合物LXVIII(0.00028 mol，85 mg)於MeOH(5 mL)中的經攪拌之溶液4小時。反應完成(藉由TLC檢查)後，經矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；MeOH-DCM，1:9)純化粗殘餘物，以85%產率得到化合物LXIX。
合成中間物LXX。在室溫下向胺LXIX(0.00023 mol)及適當醛(0.00023 mol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加乙酸(0.1 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。接著將STAB(0.100 gm，0.00047 mol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水洗滌，經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EtOAc-己烷，2:8)純化殘餘物，以70-75%產率得到產物LXX。
合成中間物LXXI。向MeOH‧HCl(5 mL)之溶液中添加經Boc保護之胺LX(1.03 mmol)且攪拌所得混合物1小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用水洗滌，隨後添加NaHCO₃且用DCM萃取。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下蒸發，得到呈自由鹼形式之產物LXXI(94.30%產率)。
合成式Im化合物。在0℃下向酸VIII(0.00021 mol，1當量)於DMF(5 mL)中的經攪拌之溶液中添加EDCI(0.048 g，0.00024 mol，1.1當量)、HOBt(0.038 g，0.00024 mol，1.1當量)及DIPEA(0.15 mL，0.00078 mol，2.5當量)且攪拌15分鐘。接著在0℃下添加胺LXXI(0.00021 mol，1當量)之溶液，接著在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗產物，以49-55%產率得到化合物。
使用上述方法，用適當醛(R¹-L-CHO)及適當酸VIII製備以下化合物。
(2R,5S)-1-苯甲基-5-(苯甲基胺甲醯基)吡咯啶-2-甲酸乙酯(化合物213)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.6-1.9(m,4H),2.2-2.4(m,2H),2.6-2.8(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.9(s,1H),4.6(s,1H),7.0(d,1H),7.2-7.3(m,6H),7.5-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.5(m,3H),9.1(d,1H)；HPLC純度：91.41%；質量(M+1): 513.33。
N-(4-(3-(4-氟苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物226)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.6-1.9(m,4H),2.2-2.4(m,2H),2.6-2.8(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.9(s,1H),4.7(s,1H),6.9-7.1(m,4H),7.2-7.3(m,3H),7.5-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.5(m,3H),9.1(d,1H)；HPLC純度：96.11%；質量(M+1): 531.25。
N-(4-(3-(3,5-二氟苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物227)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.6-1.9(m,4H),2.2-2.4(m,2H),2.6-2.8(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.9(s,1H),4.7(s,1H),6.6(m,1H),6.8(d,2H),6.9-7.1(m,2H),7.2-7.3(m,1H),7.5-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.5(m,3H),9.1(d,1H)；HPLC純度：94.31%；質量(M+1): 549.23。
N-(4-(3-(環丙基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物228)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.2-0.3(m,2H),0.4-0.5(m,2H),0.8-0.9(m,1H),1.6-1.9(m,4H),2.1-2.4(m,4H),2.6-2.8(m,2H),3.9(s,1H),4.7(s,1H),7.0-7.1(m,2H),7.2-7.3(m,1H),7.6-7.7(m,1H),8.0(d,1H),8.2-8.6(m,3H),9.1(d,1H)；HPLC純度：99.28%；質量(M+1): 477.41。
實施例12.　製備式In化合物：
其中R¹為芳基或碳環基；且L為-(CR^cR^c)_m-。
合成3-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(LXXII)。在0℃下向酸VIII(0.001179 mol，1當量)於DMF(5 mL)中的經攪拌之溶液中添加EDCI(0.248 g，0.00129 mol，1.1當量)、HOBt(0.198 g，0.00129 mol，1.1當量)及DIPEA(0.30 g，0.00235 mol，2當量)且攪拌15分鐘。接著在0℃下添加來自實施例11之胺LXIX(0.00117 mol，1當量)之溶液，接著在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗產物，以57%產率得到LXXII。
合成 N -(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(LXXIII)。向MeOH‧HCl(5 mL)之溶液中添加經Boc保護之胺LXXII(1 mmol)且攪拌所得混合物2小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用水洗滌，隨後添加NaHCO₃且用DCM萃取。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下蒸發，得到呈自由鹼形式之產物LXXIII(92%產率)。
合成式In化合物。在室溫下向胺LXXIII(0.118 mol)及適當醛(0.118 mol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加乙酸(0.1 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。接著將STAB(0.050 gm，0.236 mol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後，用DCM稀釋粗混合物，用水洗滌，經Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目；EtOAc-己烷，2:1)純化殘餘物，以25-45%產率得到產物。
藉由上述方法使用適當醛(R¹-L-CHO)及適當酸VIII來製備以下化合物。
N-(4-(3-(4-氟苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物220)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.7(br s,1H),1.9(br s,2H),3.0(br s,2H),3.2(br s,2H),3.5(s,2H),3.8(d,1H),4.3(d,1H),7.0-7.2(m,4H),7.3-7.4(m,4H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.5(m,3H),9.1(d,1H)；HPLC純度：99.85%；質量(M+1): 512.62。
N-(4-(8-(4-氟苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物219)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.7(br s,1H),1.9(br s,2H),3.0(br s,2H),3.2(br s,2H),3.5(s,2H),3.8(d,1H),4.3(d,1H),6.9-7.2(m,5H),7.2-7.3(m,2H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.5(m,3H),9.1(d,1H)；HPLC純度：99.07%；質量(M+1): 530.62。
N-(4-(8-(3,5-二氟苯甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物218)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.7(br s,1H),1.9(br s,2H),3.0(br s,2H),3.2(br s,2H),3.5(s,2H),3.8(d,1H),4.3(d,1H),6.7(t,1H),6.8-6.9(m,2H),7.0-7.2(m,3H),7.5-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.5(m,3H),9.1(d,1H)；HPLC純度：94.61%；質量(M+1): 548.60。
N-(4-(8-(環丙基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物221)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.2-0.3(m,2H),0.4-0.5(m,2H),0.8-0.9(m,1H),1.6-1.9(m,4H),2.1-2.3(m,2H),3.0(d,1H),3.2-3.5(m,4H),4.4(d,1H),7.0-7.2(m,3H),7.5-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.6(m,3H),9.1(d,1H)；HPLC純度：99.37%；質量(M+1): 477.59。
實施例13.　製備式Io化合物：
其中R¹為芳基、碳環基、雜環基或雜芳基；R³為OCF₃或OCH₃；R⁴為烷基；L為-C(O)-或-(CR^cR^c)-C(O)-；n為0或1；且p為0或1。
合成中間物LXXV。在0℃下在氮氣氛圍下向經取代之胺LXXIV(30.3 mmol)的經攪拌之溶液中添加吡啶(50 ml)且攪拌10分鐘。接著在相同溫度下將喹啉-8-磺醯氯VI(8.94 gm，39.4 mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑。藉由與甲苯共蒸餾來移除痕量吡啶。將乙醚添加至所得殘餘物中，且濾出固體產物並風乾。所得粗產物(74%)不經進一步純化即可用於下一步驟。
合成中間物LXXVI。在0℃下向酸LXXV(0.000315莫耳)於DMF(5 ml)中的經攪拌之溶液中添加EDCI(0.066 g，0.000346莫耳)、HOBt(0.047 g，0.000346莫耳)及DIPEA(0.13 ml，0.00078莫耳)且攪拌15分鐘。接著在0℃下添加胺I(0.000315莫耳)之溶液，接著在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗產物，以65-70%產率得到LXXVI。
合成中間物LXXVII。向MeOH‧HCl(10 ml)之溶液中添加經Boc保護之胺LXXVI(4.03 mmol)且攪拌所得混合物2小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用水洗滌，隨後添加NaHCO₃且用DCM萃取。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下蒸發，以92%產率得到產物LXXVII。
用於合成式Io化合物之通用程序。在0℃下向芳基/雜芳基酸(0.000315莫耳)於DMF(5 ml)中的經攪拌之溶液中添加EDCI(0.066 g，0.000346莫耳)、HOBt(0.047 g，0.000346莫耳)及DIPEA(0.13 ml，0.00078莫耳)且攪拌15分鐘。接著在0℃下添加胺LXXVII(0.000315莫耳)之溶液，隨後在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2×30 ml)萃取。合併之有機層經無水Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，MeOH-DCM，2:8)純化粗產物，以35-50%產率得到式Io化合物。
藉由上述方法使用適當酸(R¹-C(O)OH)及適當經Boc保護之胺I來製備以下式Io化合物。
N-(4-(4-(1,2,3-噻二唑-5-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(VI-1)化合物313：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.5(m,8H),7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.3(m,2H),8.8(m,2H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.55%；質量(M+1): 509.2。
N-(4-(4-(3-氟異菸鹼醯基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物317)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.8(m,8H),7.0(m,4H),7.3(m,1H),7.6(m,2H),8.1(m,1H),8.3(m,2H),8.6(m,3H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.06%；質量(M+1): 520.30。
N-(4-(4-(3，5-二氟苯甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺-(D)(化合物342)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.0-3.8(m,8H),6.9-7.3(m,6H),7.6(m,2H),7.7-7.9(m,2H),8.0(m,1H),8.3(m,1H),8.6(m,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.30%；質量(M+1): 525.20。
N-(4-(4-(5-甲基吡-2-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物346)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.6(s,3H),3.2-3.9(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.3(m,3H),8.6(s,1H),8.9(m,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.74%；質量(M+1): 517.2。
N-(4-(4-(噁唑-4-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物347)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.9(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.3-8.5(m,4H),9.0(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：95.63%；質量(M+1): 492.15。
N-(4-(4-(噻唑-5-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物348)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.9(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,2H),8.3(m,2H),8.6(s,1H),9.0(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：97.14%；質量(M+1): 508.2。
N-(4-(4-(1H-咪唑-4-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物349)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.9(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,4H),8.0(m,1H),8.3(m,2H),8.6(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.40%；質量(M+1): 491.2。
N-(4-(4-(1H-咪唑-2-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物354)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.7(m,6H),4.3-4.8(m,2H),7.0-7.1(m,5H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,2H)10.3(s,1H)；HPLC純度：99.22%；質量(M+1): 491.2。
N-(4-(4-(異噁唑-5-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物365)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.8(m,8H),6.8-7.3(m,5H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.3-8.4(m,3H),9.0(m,1H),10.4(m,1H)；HPLC純度：99.30%；質量(M+1): 492.2。
N-(4-(4-(1H-吡唑-3-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物350)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.9(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.3(m,2H),8.6(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.97%；質量(M+1): 491.2。
N-(4-(4-(噻唑-2-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物371)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.4-3.8(m,8H),7.1-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.1-8.4(m,4H),8.6(m,1H),8.9(m,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：97.89%；質量(M+1): 508.30。
N-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物417)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 1.2-1.6(m,8H),2.8-3.0(m,2H),3.4-3.7(m,4H),3.75-3.8(m,2H),7.0-7.2(m,4H),7.56-7.8(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.0-9.2(m,1H),10.45(s,1H)；HPLC純度：96.68%；質量(M+Na): 531.2。
N-(4-(4-(四氫呋喃-3-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物418)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.95-2.2(m,2H),3.2-3.6(m,8H),3.65-3.8(m,5H),7.0-7.5(m,4H),7.56-7.8(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.5(m,1H)；HPLC純度：99.65%；質量(M+1): 495.2。
N-(4-(4-(環丁基甲基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物419)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.6-2.1(m,6H),2.2-2.8(m,7H),3.2-3.8(m,4H),7.0-7.3(m,4H),7.5-7.7(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H)；HPLC純度：95.52%；質量(M+1): 465.2。
N-(4-(4-(四氫-2H-哌喃-2-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物430)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2-1.6(m,5H),1.6-1.8(m,1H),3.0-3.2(m,3H),3.4-3.6(m,6H),3.8-4.2(m,2H),7.0-7.4(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.0-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.5(s,1H)；HPLC純度：97.96%；質量(M+1): 509.2。
N-(4-(4-(四氫呋喃-2-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物443)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 1.2-1.4(m,3H),1.6-2.1(m,4H),2.9-3.3(m,6H),3.4-3.6(m,2H),7.0-7.25(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.2-8.6(m,3H),9.1-9.2(m,1H)10.5(bs,1H)；HPLC純度：97.44%；質量(M+1): 484.25。
(R)-N-(4-(4-(環丁基甲基)-2-甲基哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物206)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(d,3H),1.6-2.1(m,8H),2.2-2.8(m,5H),4.0-4.1(m,3H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.7(m,2H),8.2-8.4(m,3H),9.1-9.2(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.13%；質量(M+1): 479.15。
N-(4-(4-(2,3-二氟苯甲醯基)哌-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物318)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.3(s,3H),3.2-3.8(m,8H),6.8(m,2H),7.2(m,2H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：96.96%；質量(M+1): 567.30。
N-(4-(4-(3,4-二氟苯甲醯基)哌-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物319)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.4(s,3H),3.5-3.8(m,8H),6.8(m,2H),7.2(m,2H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.8(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：95.87%；質量(M+1): 567.30。
N-(4-(4-(2-氟-3-甲氧基苯甲醯基)哌-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物320)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2(s,3H),3.4(s,3H),3.6-3.8(m,8H),6.8-7.0(m,5H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.8(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：95.65%；質量(M+1): 579.40。
N-(4-(4-(1,2,3-噻二唑-4-羰基)哌-1-羰基)-2-甲氧基苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物321)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.4(s,3H),3.6-3.8(m,8H),6.8(m,2H),7.6(m,3H),8.0(m,1H),8.2(m,1H),8.4(m,1H),8.9(s,1H),9.1(m,1H),9.2(m,1H)；HPLC純度：98.30%；質量(M+1): 539.25。
N-(2-甲氧基-4-(4-(噻唑-4-羰基)哌-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物322)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.4(s,3H),3.6-3.8(m,8H),6.8(m,2H),7.6(m,4H),8.0(m,2H),8.2(m,1H),8.4(m,1H),8.7(m,1H),8.9(s,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：96.49%；質量(M+1): 538.10。
N-(4-(4-菸鹼醯基哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物323)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.4-3.8(m,8H),7.2(m,2H),7.4(m,1H),7.6(m,2H),7.8(m,1H),8.0(m,1H),8.1(m,1H),8.2(m,1H),8.4(m,2H),8.6(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.38%；質量(M+1): 586.27。
N-(4-(4-(噻唑-4-羰基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物324)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.4-3.8(m,8H),7.2(m,2H),7.5(m,2H),8.0(m,3H),8.4(m,2H),8.8(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.30%；質量(M+1): 592.15。
N-(4-(4-(5-甲基吡-2-羰基)哌-1-羰基)-2-三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物325)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.6(s,3H),3.5-3.8(m,3H),7.2(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,2H),8.4(m,3H),8.9(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.67%；質量(M+1): 601.30。
N-(4-(4-(3,5-二氟苯甲醯基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物326)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.3-3.8(m,8H),6.9(m,3H),7.2(m,2H),7.6(m,2H),8.0(m,2H),8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.48%；質量(M+1): 621.25
N-(4-(4-(3,5-二甲基苯甲醯基)哌-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物327)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.5-4.2(m,8H),7.2(m,3H),7.6(m,2H),7.9(m,1H),8.1(m,1H),8.3(m,1H),8.4(m,1H),9.1(m,2H)；HPLC純度：96.80%；質量(M+1): 576.25。
實施例14.　製備式Ip化合物：
其中R¹為烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R³為OCH₃或OCF₃；R⁴為烷基；X及Y獨立地選自CH及N；p為0或1；且n為0或1。
合成中間物LXXIX。在0℃下在氮氣氛圍下向適當經取代之胺LXXVIII(30.3 mmol)的經攪拌之溶液中添加吡啶(50 ml)且攪拌10分鐘。接著在相同溫度下將喹啉-8-磺醯氯VI(8.94 gm，39.4 mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑。藉由與甲苯共蒸餾來移除痕量吡啶。將乙醚添加至所得殘餘物中，且濾出固體產物並風乾。所得粗產物LXXIX(74%)不經進一步純化即可用於下一步驟。
合成中間物LXXX。在0℃下向酸LXXIX(0.000315莫耳)於DMF(5 ml)中的經攪拌之溶液中添加EDCI(0.066 g，0.000346莫耳)、HOBt(0.047 g，0.000346莫耳)及DIPEA(0.13 ml，0.00078莫耳)且攪拌15分鐘。接著在0℃下添加胺I(0.000315莫耳)之溶液，接著在室溫下攪拌所得混合物隔夜。反應完成後，添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，70%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗產物，以45-55%產率得到LXXX。
合成中間物LXXXI。向MeOH‧HCl(12 ml)之溶液中添加經Boc保護之胺LXXX(4.03 mmol)且攪拌所得混合物2小時。反應完成後，在減壓下移除溶劑，用水洗滌，隨後添加NaHCO₃且用DCM萃取。有機層經Na₂SO₄脫水並在減壓下蒸發，以94%產率得到產物LXXXI。
用於合成式Ip化合物之通用程序。在0℃下在氮氣氛圍下向三光氣(1.7 g，57 mmol)於無水THF(15 ml)中的經攪拌之溶液中添加醇LXXXII(39 mmol)且在室溫下再攪拌反應混合物15分鐘。將DIPEA(2.5 ml，0.014莫耳)緩慢添加至反應混合物中且再攪拌30分鐘。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，留下粗氯甲酸酯，其用於下一步驟。
在0℃下在氮氣氛圍下向胺IX(24.3 mmol)於無水DCM(10 ml)中的經攪拌之溶液中添加DIPEA(0.1 ml，0.007莫耳)。將粗氯甲酸酯(29.2 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌30分鐘。反應完成後，添加水(10 mL)且用DCM(2×30 ml)萃取。合併之有機層經無水Na₂SO₄脫水並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，60-120目，MeOH-DCM，1:9)純化粗產物，以50-60%產率得到式Ip化合物。
藉由上述方法使用適當酸LXXVIII、適當醇LXXXII及適當經Boc保護之胺I來製備以下式Ip化合物。
4-(3-甲氧基-4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸吡啶-2-酯(XI-3)(化合物315)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.4-3.7(m,8H),6.9(m,2H),7.2(m,2H),7.6(m,3H),7.9(m,1H),8.1(m,1H),8.3(m,1H),8.5(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：97.17%；質量(M+1): 548.20。
(S)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)哌-1-甲酸四氫呋喃-3-酯(化合物343)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 2.2(m,2H),3.2-3.7(m,4H),3.9(m,2H),5.1(m,1H),7.2(m,2H),7.6(m,2H),7.8(m,1H),8.1(m,1H),8.4(m,2H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：98.45%；質量(M+1): 595.3。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)哌-1-甲酸2-環戊基乙酯(化合物312)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(m,6H),1.7(m,6H),3.2-3.5(m,8H),4.6(m,1H),7.2(m,2H),7.6(m,2H),8.1(m,2H),8.4(m,2H),9.1(m,1H),10.0(bs,1H)；HPLC純度：99.18%；質量(M+1): 621.4。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)哌-1-甲酸四氫-2H-哌喃-4-酯(化合物314)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.6(m,3H),2.1(m,1H),3.3-3.6(m,10H),3.9(m,2H),4.8(m,1H),7.2(m,2H),7.6(m,2H),7.9(m,1H),8.1(m,1H),8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.45%；質量(M+1): 609.4。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)哌-1-甲酸(四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物316)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.6(m,1H),1.9-2.0(m,3H),3.4-3.7(m,8H),3.8(m,2H),4.2(m,3H),6.9(m,2H),7.2(m,2H),7.6(m,3H),7.9(m,1H),8.1(m,1H),8.3(m,1H),8.5(m,1H),9.1(m,1H)；HPLC純度：96%；質量(M+1): 609.30。
(R)-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)哌-1-甲酸四氫呋喃-3-酯(化合物311)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSOd ₆ ) δ: 2.2(m,2H),3.2-3.7(m,8H),4.0(m,4H),5.2(m,1H),7.2(m,2),7.8(m,2H),8.0(m,2H),8.4(m,2H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.63%；質量(M+1): 595.35。
4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)哌-1-甲酸吡啶-2-酯(化合物344)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.0-3.8(m,8H),7.0(m,6H),7.6(m,2H),7.7-7.9(m,2H),8.0(m,1H),8.4(m,3H),9.0(m,1H)；HPLC純度：94.84%；質量(M+1): 601.0。
(S)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸乙酯(化合物107)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(t,3H),1.6(q,2H),3.0-3.4(m,3H),3.8-4.2(m,4H),5.0(m,1H),7.0-7.3(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.05%；質量(M+1): 483.2。
(S)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸異丙酯(化合物108)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2 (d,6H),1.4(m,1H),2.8-3.2(m,2H),3.8-4.2(m,4H),5.0(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.77%；質量(M+1): 497.3。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸乙酯(化合物109)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(t,2H),1.4(q,2H),2.2(d,3H),3.4-3.8(m,7H),7.0-7.2(m,4H),7.6(m,2H),8.1(m,1H),8.2-8.4(m,2H),8.6(m,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.23%；質量(M+1): 483.20。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸異丙酯(化合物110)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.2(d,9H),1.25(m,1H),2.8-3.2(m,4H),3.8-4.2(m,2H),4.9(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.55-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.38(d,2H),8.5(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.23%；質量(M+1): 497.40。
(S)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸環丙基甲酯(化合物111)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.1(m,1H),0.2(m,2H),0.5(m,2H),1.2(s,3H),2.6-3.2(m,4H),2.8-3.0(m,3H),3.8-4.2(m,6H),7.0-7.2(m,4H),7.55-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.4(d,2H),8.5(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.02%；質量(M+1): 509.3。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸環丙基甲酯(化合物112)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.3(m,2H),0.5(m,2H),1.2(d,3H),1.3(m,1H),2.8-3.2(m,4H),3.8-4.2(m,5H),7.0-7.2(m,4H),7.55-7.6(m,1H),8.0(d,1H),8.2-8.4(d,2H),8.57(s,1H),9.0(m,1H)；HPLC純度：92.31%；質量(M+1): 509.3。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸2-環己基乙酯(化合物121)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 0.85(m,2H),1.15-1.2(m,10H),1.4-1.56(m,2H),1.59-1.67(m,1H),1.8(d,3H),2.7-3.2(m,4H),3.8-4.2(m,2H),7.19-7.3(m,4H),7.5-7.6(m,2),8.0(d,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純 度：97.73%；質量(M+1): 565.25。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸2-環戊基乙酯(化合物122)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2-1.4(m,10H),1.4-1.56(m,5H),2.0(m,1H),2.7-3.2(m,3H),3.8-4.2(m,2H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.6(m,2),8.0(d,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.96%；質量(M+1): 551.23。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸環己酯(化合物123)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(d,3H),1.23-1.4(m,8H),1.5(m,1H),1.6(m,2H),1.89(m,2H),2.7-3.2(m,3H),3.8-4.2(m,3H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.6(m,2),8.0(d,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.72%；質量(M+1): 537.50。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸四氫-2H-哌喃-4-酯(化合物124)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(d,3H),1.23(m,1H),1.5(m,1H),1.6-1.7(m,2H),1.89-2.0(m,2H),2.7-3.2(m,4H),3.8-4.85(m,6H),7.0-7.2(m,4H),7.5-7.6(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：98.83%；質量(M+1): 539.30。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸((R)-四氫呋喃-3-基)酯(化合物126)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0(d,3H),1.23(m,1H),1.8-2.2(m,2H),2.7-3.2(m,3H),3.6-4.0(m,6H),5.17(m,1H),7.0-7.2(m,3H),7.6-7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.2-8.4(m,2H),9.1(m,1H),10.45(s,1H)；HPLC純度：99.52%；質量(M+1): 525.45。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸((R)-四氫-2H-哌喃-3-基)酯(化合物127)(R)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0(d,3H),1.23(m,1H),1.75-1.78(m,3H),2.85-2.9(m,3H),3.41-3.79(m,6H),3.89-3.9(m,1H),4.44(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.4(d,1H),8.5(d,1H),9.1(m,1H),10.45(s,1H)；HPLC純度：99.67%；質量(M+1): 539.1。
(3R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸(四氫呋喃-2-基)甲酯(化合物128)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0(d,3H),1.53(m,1H),1.57-2.0(m,3H),2.8-3.1(m,3H),3.6-4.1(m,9H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H),10.45(s,1H)；HPLC純度：99.80%；質量(M+1): 539.1。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸環戊酯(化合物129)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0(d,3H),1.38(m,1H),1.39-1.8(m,8H),2.6-3.0(m,3H),3.5-3.8(m,3H),4.95(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.8(m,2H),8.23(d,1H),8.4-8.5(m,2H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.68%；質量(M+1): 523.50。
(R)-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸((S)-四氫呋喃-3-基)酯(化合物129)(S)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0(d,3H),1.8(m,1H),2.0-2.2(m,1H),2.8-3.3(m,3H),4.0-4.2(m,8H),7.0-7.2(m,4H),7.6-7.7(m,2H),8.0(d,1H),8.3-8.6(m,2H),9.1(m,1H),10.4(s,1H)；HPLC純度：96.16%；質量(M+1): 525.45。
4-(5-(喹啉-8-磺醯胺基)甲基吡啶醯基)哌-1-甲酸乙酯(化合物447)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(t,3H),3.2-3.6(m,8H),4.0-4.2(q,2H),7.4-7.8(m,4H),8.0-8.6(m,4H),9.1-9.2(m,1H)；HPLC純度：97.7%；質量(M+1): 470.2。
4-(6-(喹啉-8-磺醯胺基)菸鹼醯基)哌-1-甲酸乙酯(化合物446)：
¹ H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 1.0-1.2(t,3H),2.2-2.4(m,2H),3.2-3.35(q,2H),3.4-3.6(m,4H),3.99-4.0(m,2H),7.5-7.7(m,4H),8.3-8.5(m,4H),9.1(m,1H)；HPLC純度：99.89%；質量(M+1): 470.4。
實施例15：製備化合物104(外消旋)：
合成中間物LXXXIII。藉由以下用於製備中間物LXXVI(流程13)之類似方法，使用羧酸VIII(0.226 gm，0.69 mmol)及順-2,6-二甲基哌 XL(0.079 gm，0.69 mmol)製備產物LXXXIII。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗產物，以50%產率得到0.146 gm純產物LXXXIII。
合成N-(4-(3,5-二甲基哌 -1-羰基)苯基)喹啉-8-磺醯胺(化合物104)(外消旋)。在0℃下向胺LXXXIII(0.125 gm，0.29 mmol)及乙基二異丙胺於二氯甲烷中之溶液中添加吡啶甲基氯化物(XC，0.045 gm，0.32 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌5小時。反應完成後，用二氯甲烷稀釋混合物，用水(2×10 ml)、鹽水(10 ml)洗滌，經無水Na₂SO₄脫水並濃縮。接著藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗物質，以25%產率得到0.039 gm純化合物104(外消旋)。
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(s,6H),3.0(m,1H),3.6(m,2H),4.3(m,2H),7.0(m,4H),7.4-7.6(m,4H),8.0(m,1H),8.2(m,1H),8.4(m,3H),9.0(m,1H)；HPLC純度：98.75%；質量(M+1): 530.3。
實施例16：製備化合物116(外消旋)
合成中間物XCII。藉由以下用於製備中間物LXXVI(流程13)之類似方法，使用吡啶甲酸XCI(0.092 gm，0.75 mmol)及順-2,6-二甲基哌 XL(0.086 gm，0.75 mmol)製備產物XCII。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗物質，以77%產率得到0.126 gm純產物XCII。
合成化合物116(外消旋)。藉由以下用於製備式Io化合物(流程13)之類似方法，使用羧酸VIII(0.164 gm，0.50 mmol)及胺XCII(0.110 gm，0.50 mmol)製備化合物116。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗產物，以25%產率得到0.066 gm純化合物116(外消旋)。
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 2.8-3.0(s,6H),3.35-3.4(m,2H),4.0(m,2H),4.5-4.66(m,1H),7.0-7.2(m,4H),7.3-7.8(m,6H),8.0-8.1(m,1H),8.2-8.6(m,4H),9.0(m,1H)；HPLC純度：93.09%；質量(M+1): 530.45。
實施例17：製備式Iq化合物：

合成中間物XCII。將EDCI(0.09 gm，0.46 mmol)及HOBt(0.062 gm，0.46 mmol)添加至羧酸(VIII，0.151 gm，0.46 mmol)於無水DMF中的經攪拌之溶液中。將混合物之溫度降至0℃，此時在氮氣氛圍下添加DIPEA(0.24 mL，1.38 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(或懸浮液)30分鐘。接著在0℃下添加胺XL(VI，0.46 mmol)。接著使反應混合物達到室溫且攪拌12小時。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(2×25 ml)萃取。用水(2×10 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾並在真空下濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化所獲得之粗產物，以40-50%產率得到呈灰白色固體狀之純產物XCIII。
合成式Iq化合物。在0℃下向胺XI(0.102 gm，0.24 mmol)及三乙胺(0.66 mmol)於5 mL二氯甲烷中之溶液中添加適當氯甲酸酯(0.26 mmol)且在室溫下攪拌其1-2小時。反應完成後，用二氯甲烷(25 mL)稀釋混合物，用水(2×10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na₂SO₄脫水並濃縮。藉由管柱層析(60-120矽膠，2% MeOH-DCM)純化粗產物，以30-40%產率得到呈灰白色固體狀之式Iq化合物。
根據上述程序使用適當氯甲酸酯製備以下化合物。
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸乙酯(XXIV-1)(化合物117)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(t,3H),1.3-1.4(d,6H),3.0-3.4(m,2H),4.0-4.4(m,6H),7.0-7.3(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.0(m,1H)；HPLC純度：98.96%；質量(M+1): 497.3。
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸異丙酯(化合物106)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 1.2(s,6H),3.0_-3.4(m,3H),4.0-4.4(m,3H),4.9(m,1H),7.0-7.3(m,4H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.2-8.4(m,2H),9.0(m,1H)；HPLC純度：99.96%；質量(M+1): 511.4。
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-磺醯胺基)苯甲醯基)哌-1-甲酸異丁酯(化合物105)：
¹ H NMR(400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 3.2-3.8(m,8H),6.8-7.3(m,5H),7.6(m,2H),8.0(m,1H),8.3-8.4(m,3H),9.0(m,1H),10.4(m,1H)；HPLC純度：99.45%；質量(M+1): 492.2。
實施例18.　PKM2分析。
程序：
‧用反應緩衝液稀釋PKM2原料酶溶液
‧首先將2 μL化合物添加至各孔中，接著添加180 μL反應混合物。
‧在4℃下培育具有化合物(無ADP)之反應混合物30分鐘。
‧將盤再平衡至室溫，隨後添加20 μL ADP以起始反應。
‧反應進程經量測為在室溫(25℃)下在340 nm波長下的吸光度變化
反應混合物：於反應緩衝液中之PKM2(每孔50 ng)、ADP(0.7 mM)、PEP(0.15 mM)、NADH(180 μM)、LDH(2單位)
反應緩衝液：100 mM KCl、50 mM Tris(pH 7.5)、5 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.03% BSA。
使用上述分析測試本發明之代表性化合物活化PKM2之能力。為簡單起見，此等化合物之活化活性在表4及5中及在整個申請案中以AC₅₀表示。如表4及5中所示，「A」係指EC₅₀<100 nM的PKM2之活化劑。「B」係指EC₅₀介於100 nM與500 nM之間的PKM2之活化劑。「C」係指EC₅₀介於500 nM與1000 nM之間的PKM2之活化劑。「D」係指EC₅₀介於1 μM與20 μM之間的PKM2之活化劑。「E」係指PKM2之活化不可量測之化合物。「N/C」係指不可用之AC₅₀數據。


在如此描述數個具體實例之數個態樣後，應瞭解，熟習此項技術者將容易想到各種變化、修改及改良。該等變化、修改及改良意欲為本發明之一部分，且意欲在本發明之精神及範疇內。因此，以上描述及圖式僅係舉例而言。

权利要求:
Claims (17)
[1] 一種式(I)化合物，，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：W、X、Y及Z各獨立地選自CH或N；Q及Q¹獨立地選自一鍵或NR^b；A為視情況經取代之雙環芳基或視情況經取代之雙環雜芳基；L為一鍵、-C(O)-、-(CR^cR^c)_m-、-OC(O)-、-(CR^cR^c)_m-OC(O)-、-(CR^cR^c)_m-C(O)-、-NR^bC(S)-或-NR^bC(O)-(其中連接於R¹之點位於左手側)；R¹係選自烷基、碳環、芳基、雜芳基及雜環基；其中每一者經0-5個R^d取代；各R³獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基及-OR^a，或兩個相鄰R³連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；各R⁴獨立地選自鹵基、鹵烷基、烷基、羥基、=O、-OR^a及苯基，或兩個R⁴連同其所連接之碳原子一起形成橋聯的、稠合的、或螺旋稠合的(spiro-fused)碳環、芳基或雜芳基；各R^a獨立地選自烷基、醯基、羥基烷基及鹵烷基；各R^b獨立地選自氫及烷基；各R^c獨立地選自氫、鹵基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基或兩個R^c連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環烷基；各R^d獨立地選自鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羥基、-C(O)R^a、-OC(O)R^a、-C(O)OR^a、-SR^a、-NR^aR^b及-OR^a，或兩個R^d連同其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜環基；n為0、1或2；m為1、2或3；h為0、1、2；g為0、1或2；g+h之總和等於或大於2；且p為0、1或2；且其限制條件為該式(I)化合物不為N-[3-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]-2-喹啉基]-4-[(4-甲基-1-哌基)羰基]-苯磺醯胺；N-[4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(2,2,2-三氟乙基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-N-[4-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-N-[4-[[4-(2-羥基苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；4-[4-[[(2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-基)磺醯基]胺基]苯甲醯基]-1-哌甲酸乙酯；N-[4-[(4-乙醯基-1-哌基)羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；N-[4-[[4-(4-氟苯基)-1-哌基]羰基]苯基]-2,3-二氫-2-側氧基-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[(4-苯基-1-哌基)羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺；或2,3-二氫-2-側氧基-N-[4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺醯胺。
[2] 如申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些具體實例中，p為1或2。
[3] 如申請專利範圍第2項之化合物，其中p為2且該化合物具有式Ia：，或式Ib：，其中R¹、L、R³、W、X、Y、Z、Q、Q¹、A及n如申請專利範圍第1項中所定義。
[4] 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：p為1或2；且各R⁴獨立地選自烷基、苯基、(S)-烷基、(R)-烷基、(S)-苯基及(R)-苯基。
[5] 如申請專利範圍第4項之化合物，其中：g為1；h為1；且各R⁴獨立地選自甲基、(S)-甲基、(R)-甲基、乙基、(S)-乙基、(R)-乙基、異丙基、(S)-異丙基、(R)-異丙基、苯基、(S)-苯基及(R)-苯基。
[6] 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中A為
[7] 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中W、X、Y、Z及其所連接之碳一起形成苯環。
[8] 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物，其中：n為1；且R³係選自氟、氯、甲基、乙基、CF₃、甲氧基及OCF₃。
[9] 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其中：Q為NH；且Q¹為一鍵。
[10] 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，其中L係選自一鍵、-C(O)-、-OC(O)-、-CH₂-OC(O)-、-(CH₂)₂-OC(O)-、-C(CH₃)₂-C(O)-、-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-CH(CH₃)-、-CH(CF₃)-、-C(CH₃)₂-、-CHD-、-CD₂-、
[11] 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，其中R¹係選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、吡-2-基、噁唑-4-基、異噁唑-5-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫-2H-哌喃-3-基及四氫-2H-哌喃-2-基。
[12] 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自表1-2及3-4之化合物。
[13] 如申請專利範圍第12項之化合物，其中該化合物係選自化合物108、110、111、112、113、114、118、119、120、122、123、125、128、129、130、131、132、133、135、137、140、142、143、144、145、147、148、149、150、151、152、155、160、161、163、165、167、183、186、189、190、194、196、199、200、203、206、211、212、213、216、217、220、221、222及223中之任一者。
[14] 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及其醫藥學上可接受之載劑。
[15] 一種活化有需要之個體之PKM2活性的方法，其包含向該個體投予如申請專利範圍第14項之醫藥組成物的步驟。
[16] 一種治療有需要之個體的與PKM2活性降低相關之癌症的方法，該方法包含向該個體投予如申請專利範圍第14項之醫藥組成物。
[17] 一種組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥學上可接受之載劑，該組成物係用於治療與PKM2活性降低相關之癌症。

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法律状态:
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优先权:

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申请号 | 申请日 | 专利标题

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